《安全管理职业卫生》之自由基与矽肺.doc

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1、自由基与矽肺石英粉尘引起肺组织纤维化的原因，尚未完全阐明。近年来的报道表明，矽肺的发生可能与自由基有关。自由基可以引起生物膜磷脂、蛋白质和核酸等生物大分子结构和功能的改变，导致矽肺的形成。对自由基在矽肺发生发展中作用的研究，为矽肺的发病机理、预防和治疗提供了新的线索与途径。一、矽肺发病中自由基的来源。随着科学技术的发展，应用新技术新方法，可以直接或间接地检测到矽肺发病中存在的自由基，它可能来源于石英自身，或者来源于石英对肺组织的作用。1.石英自身产生的自由基石英粉尘经机械破碎后，表面的Si—O键

2、断裂，形成Si·—和Si—O·基团，然后与水作用产生羟自由基（·OH），其浓度与石英的剂量有关。磨过的石英长期放置会变为陈旧的石英，新鲜的石英要比陈旧的石英产生更多的·OH，造成更为严重的损伤。粉尘表面存在的一些金属离子，特别是过渡金属元素，能催化氧化石英粉尘表面吸附的生物基质—磷脂、游离脂肪酸、氨基酸以及化学吸附的氧，形成自由基。粉尘、石棉表面·OH的产生与铁离子浓度有关，这对煤工尘肺、石棉肺的形成起着重要作用。2.石英刺激肺巨噬细胞产生的自由基在细胞内存在着产生自由基的酶，如细胞液中黄嘌呤氧

3、化酶、醛氧化酶，是常见的能产生自由基的酶；位于质膜上的NADPH氧化酶可以使NADPH氧化为NADP，同时使氧还原为超氧阴离子（O）；线粒体是产生自由基的重要场所，其中的呼吸链，由许多的酶和辅酶组成，在进行电子传递时，可以催化自由基的产生。在正常情况下，机体产生的自由基维持在较低的水平，但当外界的刺激（如粉尘等）作用吞噬细胞时，可以通过肌酸磷酸化，蛋白质酪氨酸磷酸化等多步信号作用，导致细胞内活性氧增加。用化学发光法测定矽肺病肺泡巨噬细胞产生的氧自由基，结果发现，这些病人气管肺泡冲洗液中，巨噬细胞

4、产生的O可能对矽肺的发病起着重要作用。将石英粉尘作用于豚鼠肺泡巨噬细胞（体外）或者注入大鼠气管内（体内）均检测到自由基，但体外直接测定活性氧的实验结果表明，石英对巨噬细胞活性氧的释放早期呈刺激性增加，随作用时间的延长，其释放减少，推测这可能是石英损伤肺泡巨噬细胞，破坏产生活性氧酶的结果。石英诱导肺巨噬细胞产生活性氧的作用有待进一步探讨。3.细胞内抗氧化物的耗损正常情况下产生的自由基，对机体维持新陈代谢，合成生物活性物质及防御外来微生物的入侵等起着重要作用，但过多的自由基会对机体造成损害，引起疾病

5、。因此，在体内存在清除自由基的体系，如SOD可以促使O转变为HO和O，它对O的作用是特异的；过氧化氢酶（CAT）可以特异地降低细胞内HO的浓度；谷胱甘肽过氧化物酶（GSH—Px）可以清除过氧化氢和脂质过氧化物（LPO）。当体内抗氧化物的量或活性下降时，可造成自由基相对增加。对细胞内抗氧化物如GSH—Px和SOD减少，有明显的剂量-效应关系。其原因可能是石英本身及其诱导巨噬细胞产生自由基消耗了抗氧化物；或者石英粉尘损伤细胞膜，导致细胞内抗氧化酶大量外漏；或者石英粉尘损伤氧化酶，使其活性下降，导致胞

6、内自由基相对增加所致。二、矽肺发病中自由基的作用石英粉尘损伤肺组织，导致肺组织结构和功能的改变。一般认为，矽肺的形成包括两个病理过程：（1）肺巨噬细胞的结构和功能的改变及崩解。（2）成纤维细胞的增生和胶原的合成。目前报道的文献表明，石英可能通过自由基对肺组织造成损伤，引起肺纤维化的发生，即自由基参与了矽肺形成的两个病理过程。1.对肺巨噬细胞的作用石英粉尘作用于肺组织及肺泡巨噬细胞，引起膜脂质过氧化的发生。脂质过氧化是自由基作用于膜磷脂的产物。它与细胞内自由基量的增加，抗氧化能力的降低一致。大量的

7、实验显示，石英粉尘肺致组织脂质过氧化的终产物丙二醛（MDA）含量增加，与巨噬细胞游走能力下降，吞噬功能降低，胞浆标志酶乳酸脱氢酶释放增多，细胞死亡率增加等细胞损伤指标一致，加入自由基清除剂，可以减轻巨噬细胞损伤程度和降低脂质过氧化的水平。这提示肺泡巨噬细胞的损伤与自由基有关。2.对成纤维细胞的作用自然吸入石英粉尘的大鼠，5天后肺内自由基含量增高，3个月达到最高水平，这与肺内成纤维细胞产生的羟脯氨酸（HOP）增加曲线一致。这表明肺组织的纤维化与自由基之间尚有一定的关系。Giri等给实验动物气管内灌

8、注黄嘌噙氧化酶和次黄嘌呤氧化酶，结果可见肺组织内HOP和MDA含量升高，肺泡间隔细胞释放的一些成分使成纤维细胞发生功能性的改变。最近报道认为：自由基可以直接作用于成纤维细胞导致纤维化。张尚明用Fenton体系（Fe+HO——·OH+OH+Fe）产生·OH作用于人胚肺成纤维细胞（HELF），·OH在体外能促进成纤维细胞的增殖和胶原的合成，并且这种作用能被·OH清除剂葡萄糖和苯甲酸钠减轻。George等用黄嘌呤/次黄嘌噙体系产生的O作用于成纤维细胞增生中各自的作用。自由基可使胸腺嘧啶核苷结合率降低，