沈琳胃癌非her-2靶点药物研究进展.doc

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1、沈琳：胃癌非HER-2靶点药物研究进展2014-11-12肿瘤资讯来源：《肿瘤医学论坛》作者：北京大学肿瘤医院沈琳教授胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，也是我国目前第二高发的肿瘤。目前晚期胃癌治疗选择依然非常有限，治疗需求远未被满足，局部晚期及转移性患者的中位生存期一般仅为9～12个月。化疗仍然是转移性胃癌的主要治疗手段，靶向治疗可能在传统化疗基础上进一步提高晚期胃癌的疗效，目前国际上唯一批准用于晚期胃癌靶向治疗的是作用于HER2靶点的曲妥珠单抗。随着蛋白组学和基因组学的发展，肿瘤治疗正朝着个体化、精准化治疗

2、方向快速发展。同样，针对胃癌发生发展中的重要信号通路及其作用进行了广泛研究，除HER2外，目前胃癌领域最关注的三大治疗靶点包括HGF/MET通路、PARP靶点和PD-1/PD-L1信号通路，本文将综述相关研究结果及进展。MET靶点探索针对晚期胃癌有效治疗靶点是目前重要的研究课题，MET则是目前胃癌最有潜力的靶点之一。MET属于酪氨酸激酶受体，对于许多实体肿瘤的生长、侵袭及转移都发挥着关键的作用。当配体HGF与MET结合后，HGF/MET信号通路即被活化，发生自身磷酸化，募集下游的Gab-1，Grb-2，Shc和

3、c-Cbl等衔接蛋白，接着通过一系列的磷酸化反应活化PI3K、ERK1/2、PLC-γ、STAT和FAK等重要的信号分子及相应的信号通路，从而调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力（图1）。MET的过度表达可以在大多数实体肿瘤中观察到，并与预后较差具有相关性。研究表明，胃癌中26%～74%的病例伴有MET过表达，2%～23%的病例有基因扩增。同样地，胃癌患者诊断时血清HGF水平升高与疾病分期相关，且HGF水平在肿瘤切除后降低（Tanaka,2004）。在对MET表达和扩增与胃癌预后相关性的荟萃分析中，显示MET高表

4、达和扩增患者死亡风险比分别为2.42（95%置信区间:1.66–3.54）和2.82（95%置信区间:1.86–4.27），提示MET高表达和扩增是胃癌预后的不良因素。由于MET是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点，以MET为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时干扰，一旦肿瘤细胞中异常活化的HGF/MET信号通路被阻断，肿瘤细胞就会出现细胞形态改变、增殖减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列的变化。因而MET已成为抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的新靶点。HGF/MET信号传导通路抑制药物主要有两类（图1），针

5、对MET受体或配体HGF的大分子单抗，如onartuzumab(MetMab)和Rilotumumab；小分子酪氨酸激酶抑制剂，如AMG337、INC280和Volitinib等。MetMab是作用于MET的单臂抗体，其最初进行的Ⅱ期研究（OAM4558g）亚组分析显示了对于MET阳性肺癌的初步疗效，今年ASCO公布了的评估MetMab联合厄洛替尼对比厄洛替尼用于MET阳性晚期NSCLC患者的Ⅲ期研究METlung中期分析结果，结果不尽如人意，罗氏也停止了MetMab的进一步研发。但是，由于MET阳性筛查方法的

6、差异、瘤种差异以及研究设计本身的因素，人们并未丧失对于MET通路抑制剂在其他肿瘤中研究的信心。目前MET抑制剂在胃癌中的研究数据主要来自Rilotumumab和AMG337。Rilotumumab是一种全人源的抗HGF单克隆抗体，可以通过阻止HGF与其受体MET结合，从而抑制MET通路的活化。Rilotumumab20060317研究是一项在无法切除的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌患者中进行的一线治疗Ⅰb/Ⅱ期临床研究，受试者被随机分组接受ECX化疗或者ECX联合rilotumumab治疗。尽管总体人群中

7、，rilotumumab联合治疗组相对于化疗单用OS时间更长（10.6月vs8.9月），但是差异不明显。在对MET状态进行免疫组化（IHC）检测分析后发现，对于MET阳性患者，rilotumumab治疗组中位总生存期（OS）为10.6个月（80%CI：9.2，12.0），而安慰剂组的中位OS仅为5.7个月（80%CI：4.7，10.2），中位OS相差4.9个月。预示MET表达阳性可能是rilotumumab重要的疗效预测标志物。基于这个Ⅱ期研究结果，安进公司进一步开展了随机对照Ⅲ期研究，分别在东西方人群中明确r

8、ilotumumab对于MET过表达晚期一线胃癌患者的治疗作用。AMG337是一个高选择性、强效的MET小分子抑制剂，除外某些结合位点的突变可以导致AMG337结合减少，AMG337对导致MET激活所有已知机制起作用。AMG337能在体外抑制细胞增殖，在体内阻断MET依赖通路从而抑制移植瘤的生长。AMG337是按照个体化治疗策略开发的MET小分子抑制剂，今年ASCO作为口头报告公布了A