糖尿病治疗新进展-高妍老师.ppt

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1、糖尿病治疗新进展－2011ADA&EASDAgenda122011ADABanting演讲2011EASDHighlight新型超长效胰岛素类似物-德谷胰岛素3BantingAwardLectureBarbaraE.Corkey,PhD波士顿大学医学院肥胖研究中心高胰岛素血症：因还是果？Dr.Corkey提出了一个高胰岛素血症与糖尿病关系的假想模型……高胰岛素血症：一个模型β细胞胰岛素分泌过多高胰岛素血症胰岛素抵抗肥胖和糖尿病正常血糖正常体重正常血糖肥胖IGT肥胖T2D肥胖FBG<7.8mMT2D肥胖FBG≥7.8mMPories,etal.AmJClinNutr1992;

2、55:582S-5S肥胖和糖尿病的进展也伴随着空腹胰岛素浓度的升高以微泵持续输注胰岛素(1U/d)，造成正常大鼠高胰岛素血症，10天后OGTT中发现，负荷后血糖显著升高高胰岛素血症可使正常大鼠糖耐量减退Juanetal.Metabolism.1999；48：465-471输注胰岛素输注生理盐水在高胰岛素血症患者中，二氮嗪治疗可以减少胰岛素分泌，降低体重AlemzadehRel.JCEM，1998：83：1911n=24，高胰岛素血症、非糖尿病肥胖患者二氮嗪治疗8周肥胖和糖尿病高胰岛素血症β细胞胰岛素分泌过多多种因素？哪些因素能够促进高胰岛素血症发生？高胰岛素血症可能是引起

3、肥胖和糖尿病的原因脂类食物食品添加剂矿物质……主要内容1.促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制刺激β细胞过度分泌胰岛素的相关因素MOG刺激β细胞过度分泌胰岛素的可能机制2.防治高胰岛素血症的可能思路刺激β细胞过度分泌胰岛素的相关因素FreeFattyAcid（FFA）：游离脂肪酸Monooleoylglycerol（MOG）：单酰基甘油酯在体内可由甘油三酯/甘油二酯代谢产生在冰淇淋等食品中，MOG常被用作乳化剂和防腐剂人工甜味剂－糖精，阿斯巴甜，三氯蔗糖铁柠檬酸铁，硫酸亚铁，转铁蛋白FFA能够增加基础状态胰岛素分泌Deeneyetal,unpublished体外胰岛培养试

4、验，培养时间为18hr3G为基础葡萄糖浓度培养状态，10G为高葡萄糖浓度培养状态胰岛素(ng/7胰岛/30分钟)FFA能够进一步增加高糖刺激的胰岛素分泌BodenG,etal.Diabetes.1995Oct;44(10):1239-42时间(hr)在健康成人(n=12)中，以持续葡萄糖输注使受试者的血糖维持在8.6mM左右，同时输注脂质，造成体内高FFA状态FFA浓度升高能够持续刺激高糖环境下的胰岛素分泌ISR:胰岛素分泌率MOG（单酰基甘油酯）浓度依赖性地增加基础胰岛素分泌Deeney,etal.unpublished基础葡萄糖浓度状态的原代胰岛培养试验不只是卡路里！胰

5、岛素浓度(fmols/5000胰岛)02550100200400MOG(μM)******P<0.05vsMOG0μM人工甜味剂能够增加大鼠的基础胰岛素分泌AliAl-salehThesis,unpublished胰岛素浓度(ng/well)三氯蔗糖阿斯巴甜糖精对照不同血糖状态下的原代胰岛培养试验3G：为基础葡萄糖浓度；9G，15G均为高葡萄糖浓度铁剂量依赖性地刺激大鼠胰岛素细胞系（INS-1）和原代胰岛细胞基础和高糖状态的胰岛素分泌Deeney,etal.unpublished柠檬酸铁(INS-1细胞)硫酸亚铁(INS-1细胞)nginsulin/106cells/hr

6、nginsulin/106cells/hr转铁蛋白(INS-1细胞)nginsulin/106cells/hr铁(μM)硫酸亚铁(胰岛细胞)nginsulin/5000cells/hr铁(μM)刺激β细胞过度分泌胰岛素的物质FFAMOG人工甜味剂铁主要内容促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制刺激β细胞过度分泌胰岛素的相关因素MOG刺激β细胞过度分泌胰岛素的可能机制防治高胰岛素血症的可能思路胰岛素分泌机制葡萄糖作用于β细胞线粒体氧化还原反应ATP↑→ATP/ADP↑Ca2+↑胰岛素分泌FFA作用于β细胞LC-CoA↑ROS(如H2O2)ATP:三磷酸腺苷ADP:二磷酸腺苷R

7、OS:活性氧族LC-CoA:长链酯酰辅酶A①②③MOG刺激胰岛素分泌的可能机制通过增加Ca2+浓度通过增加ROS的产生通过增加LC-CoA浓度可能机制一：Ca2+途径？MOG并不能增加β细胞内Ca2+的浓度Deeney,unpublishedFura2Ratio提示细胞内Ca2+浓度可能机制二：ROS途径MOG能增加细胞内氧化还原产物（ROS）的含量Ferrante,etal,unpublished注：Fluorescence，为高特异性超氧化物指示剂*ROS清除剂能够减少MOG引起的INS-1细胞基础胰岛素高分