Raltitrexed药代动力学特性和临床应用.doc

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1、Raltitrexed前代动力学特性和临床应用中国新药杂志1999年第8期第8卷综述作者：杨惠娣张楠森王平全单位：上海第二医科大学附属仁济医院药剂科，上海200001关键词：Raltitrexed；药代动力学特性；临床疗效摘要Raltitrexed(ZD-1694)是一种喳H坐I琳叶酸盐类似物，通过对胸昔合酶的专一抑制产生抗肿瘤作用。体外研究显示，raltitrexed主动运输进入细胞内很快被大量代谢成一系列聚合谷氨酸，这些代谢物比母药发挥更强的酶抑制作用，且不用继续用药即能潴留在细胞内延长作用时间。THEPHARMACOKINETICSANDCLINICALUSESOFRALTITREXED

2、YangHuidi,ZhangNansen,WangPingquan(DepartmentofPharmacy,RenjiHospitalAffiliatedtotheSecondMedicalUniversityofShanghai,Shanghai200001)ABSTRACTRaltitrexed(ZD-1694)isaquinazoline-basedfolateanalogueexertsitscytotoxicactivitybyspecificinhibitionofthymidylatesynthase.Invitrostudiesshowthatraltit

3、rexedisactivelytransportedintocellsandisthenrapidlyandextensivelymetabolizedtoaseriesofpolyglutamates.Thesemetabolitesaresignificantlymorepotentinhibitorsofthylmidylatesynthasethantheparentdrugandareretainedintracellularly,producingprolongedcytotoxiceffectswithouttheneedforcontinuousdrugexposure.KEY

4、WORDSRaltitrexed;Phannacokinetics;ClinicalefficacyRaltitrexed(ZD-1694)是一种喳哩哧叶酸盐类似物，它的抗肿瘤作用是通过对胸昔合酶的专一抑制而产生的。在对结宜肠癌的治疗中，它的疗效与氟尿略溉相似，但避免了氟尿呼祯产生的毒副反应及复杂的给药方法。1药理作用[1~4]Raltitrexed可在细胞内代谢成多种聚合谷氨酸而发挥抗肿瘤作用，它对结肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿唯噬。raltitrexed的IC50长期给药为1.3〜3.9nmol/L,短期给药为80nmol/L,而氟尿瞠嚏与甲酰四氢叶酸合用长期给药的IC50为330〜580

5、0nmol/L,短期给药达150000nmol/Lo体外研究观察到raltitrexed与氟尿嗜噬联合用药有协同作用，这种作用依据于两种药物给药方案及剂量。在HCT-8结肠癌治疗中，给ndtitrexed后4〜24h给氟尿唯陇，7d则产生协同作用，如两者同时服用或氟尿唯喘先于ndtitrexed使用则无协同作用。在另一研究中发现，在HCT-8和HT-29结肠癌治疗中，两种约物同时使用24h产生明显协同作用，先给raltitrexed后24h再给氟尿哨嚏，lh后产生协同作用，相反，先给氟尿噌溉再给raltitrexed则产生拈抗作用。体外研究还显示raltitrexed与SN38也有协同作用，这

6、种协同作用也与用药剂量、时间及连续性相关。实验表明,先给SN38再给相应剂量raltitrexed(10：1)可产生很强的协同作用，而先给raltitrexed再给SN38则产生拈抗作用，同时使用这两种药也产生协同作用。2药代动力学[1,3]在使用Raltitrexed以后，患者的情况各有不同，但Cmax及AUC基本上同剂量成线性关系。Cmax在静脉给药时或给药后的很短时间内达到，给约剂量为3.0mg/m2,Cmax的平均值为833ug/LoRaltitrexed血浆浓度以三相方式消除，它的分布tl/2为0.8〜3h,消除tl/2为8.2〜105h,均不受剂量的影响。消除的主要途径是以原药形式

7、随尿排池，轻、中度肾功能损伤患者比肾功能正常患者的消除tl/2明显延长，AUC也增加1倍。3临床疗效[1,2]对176例晚期结直肠癌患者进行了II期临床试验，给药raltitrexed,3mg/m2,每3周一次，有25.6%产生综合性疗效，从治疗到进展平均为4.2月，存活期平均为11.2月。在II期临床试验中有1300多例晚期结直肠癌患者，使用raltitrexed的疗效和氟尿啥吨合用甲酰四氢叶酸