辐照诱导人正常肝细胞系HL．7702细胞远后的微卫星不稳定性.pdf

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1、第30卷第4期原子核物理评论、b1．30．NO．42013年12月NuclearPhysicsReviewDec．，2013文章编号：1007．4627(2013)04．0494—09辐照诱导人正常肝细胞系HL．7702细胞远后的微卫星不稳定性赵婷'一，叶飞'一，贺鹏博’，刘雄雄’一，李强’(1．中国科学院近代物理研究所，甘肃兰州730000：2．中国科学院重离子束辐射生物医学重点实验室，甘肃兰州730000；3．中国科学院大学，北京100049)摘要：采用高传能线密度(LET)的C6+离子束和低LET的x射线辐照人正常肝细胞系HL7702细

2、胞，利用微卫星不稳定性(MSI)检测来分析直接受照射细胞和通过转移培养基方式旁细胞传代八代子细胞以MSI表征的远后效应。实验结果表明，C6+离子束诱导的远后效应较x射线的低；旁细胞的远后效应较直接受照射细胞的高；辐射引起的MSI与杂合性丢失(LOH)的发生率具有位点特异性。结果提示，重离子放射治疗较x射线放射治疗对正常组织引发的辐射风险要小，可通过对MSI高发位点的筛选来评估放疗后患者长期生存状况和二次癌症发生风险。关键词：重离子；放射治疗；远后效应；微卫星不稳定性；杂合性丢失中图分类号：R730；Q691文献标志码：ADOI：10。1180

3、4／NuclPhysRev．30．04．4941引言微卫星(Microsatellite，简称MS)是由2^一6个核苷酸组成，表现为高度多态性的简单串联排列而成自19世纪末发现x射线和Ra以来，电离辐的核苷酸重复序列，其数量大约占哺乳动物基因组射(IR)已发展成为一种非常重要的肿瘤诊断和治疗的30％，特点为序列短和数目大，分布在所有染色体的工具。但同时，IR也是一种有力的基因毒性剂，会中，自发突变率很低并且按孟德尔共显性方式稳定遗导致基因组不稳定和癌变【1』，这就使得放射治疗的安传6长期以来，有96％的MS被认为位于无功能的全性受到很大的关注

4、。IR诱导的远后效应被认为是辐非编码区。然而，越来越多的证据表明这些非随机分射损伤累积以及诱导癌变的主要原因之一。所谓辐射布【7l的非编码重复序列可以通过其独有的结构性质来诱导的细胞远后效应，是指受照射存活细胞经多次传影响基因的表达【8-9J。短片段重复序列在复制过程中代后表现出来的基因不稳定性-2Jo它广泛存在于受到常常由于DNA聚合酶的滑链而引起插入或缺失突变。损伤的细胞或机体中，可能是多级致癌理论中至关重在错配修复系统缺失的细胞中，这种突变往往得不要的一步。远后效应在受损细胞后代中的传递和表达到修复，从而造成了长度的改变，即形成了所谓的

5、微的最终结果将会使细胞内稳定性突变不断得到积累，卫星不稳定性(MicrosateUiteInstability，简称MSI)[10j。从而可能导致细胞癌变-3Jo重离子由于其倒转的深度位于某些基因启动子区或编码区的MS长度的变化会剂量分布和高的相对生物学效应(RBE)，在高效杀死改变开放阅读框的构成，从而影响基因的表达。然而肿瘤细胞的同时可有效保护正常组织，因此重离子成为迄今为止最为理想用于放射治疗的射线[4-5j。迄今更值得注意的是，经证实MSI是由基因错配修复系统的缺陷造成的，这种缺陷会使整个基因组陷入一种为止，人们对重离子辐射对正常组织

6、细胞造成的远后基因组不稳定性研究还不够详尽和深入。不稳定的状态。这种原发性基因组不稳定状态会引收稿日期：2012．12．30；修改日期：2013—04—13基金项目：国家重点基础研究发展规划项目(973计划)(2010CB834203)；国家自然科学基金委员会一中国科学院大科学装置联合基金资助项目(U1232207)；国家自然科学基金资助项目(10905080，11075191)作者简介：赵婷(1987-)，女，陕西西安人，硕士研究生，从事放射生物学研究；E—mail：zhaoting@impcas．ac．ca．通信作者：李强，E—mail：

7、liqiang@impcas．ac．cn第4期赵婷等：辐照诱导人正常肝细胞系HL．7702细胞远后的微卫星不稳定性·495·起随机突变的增加和积累，从而导致原癌基因、抑癌通过束流线上的射程移位器调节束流能量使得C6+基因以及细胞生长调控基因的异常表达或沉默，致离子束照射到细胞样品的LET值为30keV／~tm，这时使细胞生长失控以及肿瘤的最终发生。MSI最早发现细胞样品仍处于束流的坪区，为重离子治疗当中重离于遗传性非息肉性结直肠癌(HereditaryNonpolyposis子贯穿正常组织期间所具有的典型LET值。照射前24Colorecta

8、lCancer，简称HNPCC)，表现为D2S123基h将细胞接种于12孔板内。照射前吸干培养基，然后因组上(CA)双核苷酸电泳迁移率的改变。目前已证加入少量磷酸盐