阿尔茨海默病的致病因素和发病机制研究进展.pdf

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1、·210·中国临床保健杂志2014午4月第l7卷第2期Chin』ClinHeahhc，April2014，v0I_17，NO．2·综述·阿尔茨海默病的致病因素和发病机制研究进展盛国红，孙琳，朱丽萍(上海交通大学附属精神卫生中心，上海201108)中图分类号：R745．7文献标识码：ADOI：10．3969／J．issn．1672-6790．2014．02．043目前全世界有两千四百万人罹患痴呆，其中基CTF83，该残基随后被分泌酶切割，释放p3到60％诊断为阿尔茨海默病(AD)。作为一个危害公细胞外间隙及AICD。淀粉样和非淀粉样通路在细共健康的疾病，了解其发病机制对于完善诊断和

2、治胞内是独立分开的，仅分泌酶定位于高尔基体膜，而疗十分重要。AD的两大核心病理标志是淀粉蛋白BACE1则局限于内质网和溶酶体系统_3j。AI3的清斑块沉积和神经元纤维缠结，而AD的确切病因及除与蛋白水解酶有关，例如脑啡肽酶(neprilysin)和病理机制仍未完全明了，亟需进一步研究。胰岛素降解酶(IDE)]，与监护分子有关，例如载脂1阿尔茨海默病的致病因素蛋白E(ApoE)J，与溶酶体自噬和蛋白酶体有引1．1淀粉蛋白淀粉蛋白瀑布假说始于二十世。纪八十年代中期，认为38—42个氨基酸组成的B淀家族型AD中基因变异导致了AB过量生成和粉蛋白(AI3)多肽沉积诱发脑内神经细胞功能失调

3、沉积，已知的致病基因包括编码APP、早老素1及死亡。淀粉蛋白产生于正常生理条件下，而AI3(PSEN1)和早老素2(PSEN2)的主要变异型基形成、沉积和清除的失衡则导致了AI3异常沉积。因。这些基因对了解阿尔茨海默病机制十分重正常生理条件下，淀粉前体蛋白(APP)通过要，尽管只占阿尔茨海默病发病人群的5％。PSENI分泌酶的切割，产生包含At3在内的序列片段，可阻和PSEN2变异体影响AIM_42的浓度，因为早老素止AB的形成。而D位点APP清除酶(BACE1)在蛋白是分泌酶的部分结构，参与到分解APP产生AI3序列的N末端切割APP，产生一段99氨基酸长At3的过程中。SOR

4、L1是导致晚发型阿尔茨海默病度的c终末片段(CTF99)粘附在细胞外膜上，同时的重要基因，可以降低APP与B分泌酶之间的关释放可溶性APPI3片段到细胞外间隙中。CTF99在联J。另外一种公认的风险基因是ApoE，具有两种At3序列的c末端受到分泌酶的切割，产生AI3片ApoEe4等位基因的个体较之正常个体有超过7倍段和淀粉样细胞内主链(AICD)，AB多肽的长度依的发病风险u，ApoE可能影响Ap的清除速率。赖于分泌酶的切割位点。其中AIM42最易形成家族性阿尔茨海默病基因可能定位于第10位染色纤维状淀粉蛋白聚集物，被广泛的认为是AD病变体⋯。的主要病理物质；AI31-40则更

5、普遍存在，但纤维聚1．2Tau蛋白Tau蛋白的发现始于1975年，是一集能力相对较弱；AI3小寡聚体较之成熟的纤维毒性种微管相关蛋白(MAPs)，负责稳定细胞形态和轴索更强；AI356是一个特别的多肽，它与APP小鼠的认运输，构成细胞内神经元纤维缠结的核心部分。目知下降呈负相关，但注射到大鼠的脑内则诱导记忆前对于tau是AD的病因或只是其副产物仍存争议，缺陷¨。但已经确认tau基因变异是额颞痴呆的病因性因近来有实验发现分泌酶是整合素和金属蛋素¨引，同时tau也是核上性麻痹及帕金森病的风险白酶(ADAM10)家族的一员j，ADAM10介导了非因素引。在AD动物模型中，tau在AI3

6、毒性的诱导淀粉样蛋白通路，使APP释放一种可溶性、具有神中具有重要作用。经营养作用的片段·sAPP(x及粘附于细胞膜上的残淀粉蛋白假说认为tau蛋白与神经元纤维缠结由AI3毒性激发，但AI3与tau之间的关联通路仍不作者简介：盛国红，主治医师，Emml：89768703@qq．com明。Tau核心假说认为AB在突触后的毒性作用呈通信作者：朱丽萍，主任医师，Email：xiaosuan2004@126．comtau依赖。Tau与丝氨酸激酶Fyn蛋白相互作用，激中国临床保健杂志2014年4月第17卷第2期ChinJClinHeNthc，April2014，Vo1．17，NO．2·21

7、l·活NMDA受体及游信号通路，Tau可以提高NMDA淀粉蛋白通路活力。当神经元受到高浓度谷氨酸的对Ap毒性的敏感性。同时AB可以提高tau蛋白长期作用，突触上的NMDA受体通过钙／钙调蛋白的磷酸化，与神经元内微管结合并聚集¨。依赖的蛋白激酶Ⅳ(CaMK1V)诱导APP695向Tau蛋白是一种可溶性蛋白，在形成神经元纤APP751和APP770转变J。更长的APP异构体更维缠结的过程中则形成不可溶的聚集物，进而破坏趋向于淀粉蛋白通路，提高AB含量。突触前端过神经元结构和功能。Ta