分子对接方法.ppt

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1、分子对接Moleculardocking1计算机辅助药物设计的方法学基于配体的药物设计方法基于受体的药物设计方法基于结构的药物设计2基于受体的药物设计方法通过受体的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计的方法。“有的放矢”主要方法分子对接法从头设计3分子对接1.概念2.原理3.一般过程4.分类5.代表性软件6.DOCK软件7.AUTODOCK软件41分子对接的概念受体和药物分子之间通过空间匹配和能量匹配而相互识别形成分子复合物，并预测复合物结构的操作过程。整体上考虑配体与受体的结合效果，较好地避免局部作用较好、整体结合欠佳的

2、情况。52分子对接的原理理论基础：“锁和钥匙模型”“诱导契合模型”重要原则：互补性：决定识别过程的选择性预组织性：决定识别过程的结合能力6分子对接的最初思想起源于FisherE提出的“锁和钥匙模型”。即受体与配体的相互识别首要条件是空间结构的匹配配体受体复合物受体－配体的锁和钥匙模型7Ohboy!Whataperfectmatch这类方法首先要建立大量化合物（例如几十至上百万个化合物）的三维结构数据库，然后将库中的分子逐一与靶标分子进行“对接”（docking），通过不断优化小分子化合物的位置（取向）以及分子内部柔性键的二面角（构象），寻找小分

3、子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能。在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中找出与靶标分子结合的最佳分子（前50名或前100名）83分子对接的基本原理药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化∆G结合=∆H结合-T∆S结合=-RTlnKi大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应，而在焓效应也只考虑配体与受体的相互作用能，即：Einteraction=Evdw+Eelectrostatic+Eh-bond93分子对接的一般过程找出空穴，定出表面调整受体位点或药物的构象计算对接时受体－药物相互作用能量进行分子动力学模拟复合

4、物的全局最优结合构象1011121314154分子对接的分类刚性对接：研究体系的构象不发生变化。半柔性对接：研究体系尤其是配体的构象允许在一定范围内变化。柔性对接：研究体系的构象是可以自由变化的。163分子对接的基本方法（一）刚性的分子对接方法这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小分子和蛋白质两种都保持刚性。（1）基于最大团搜索的方法（Clique-SearchBasedApproaches）对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配问题，这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用。如氢键受体与氢键给体的互补。搜索在三维空间中有效的条件下的最

5、大匹配17受体的活性位点配体有效匹配的距离图集受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等，相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形为这个图集的一个最大团(clique)18Dock对接程序中刚性对接的算法就是基于这种思想Dock利用球集来表示受体活性位点和配体的形状19一系列的球集填充在受体活性位点的表面，这些球集代表能被配体占据的体积。配体可以用球集表示或者用自己的原子表示，在Dock程序中，四个有效匹配的对应点被考虑，先考虑配体中第一个球集与活性位点的球集的匹配，第二个点则满足∆d≤ε，其中∆d为第二个匹配点中配体和受体的球心与第一个点

6、球心的距离，第三个点又必需满足与前两个球心的距离限制，以上过程一直进行到找不到更多匹配点为止。20（2）基于几何哈希技术“geometrichashing”的方法第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或一系列配体中构建。哈希矩阵含有配体名字和能调整配体在空间方向的参考框架。第二部分即识别阶段，蛋白质的特征用来识别哈希矩阵，每一次匹配表示蛋白质的特征与哈希矩阵中已定义好方位的配体相匹配，具有大量匹配信息的哈希矩阵代表着具有几个吻合特征的配体和方位21(3）基于poseclustering的方法这种方法与几何哈希的方法相类似，也是一种基于模式识别的方法。

7、在LUDI模型中，如图所示，对每一个作用基团，定义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用离散的点表示，和对应的配体的中心目标点相匹配。三个氢键受体的作用表面Poseclustering算法中的作用点22（二）柔性对接的方法（1）构象的系综方法Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系列不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构象，每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。每个构象采用FLOG刚性对接的方法进行对接。23（2）片段的方法片断的方法是处理小分子柔性的最通用的方法，配体分割成一些小的片断，这些片断可以认为是刚性构象或一个小的

8、构象系综。一般，有两种方法来处理:第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加上余下的片段