GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂幻灯.ppt

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1、浅析GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂GLP-1与2型糖尿病利拉鲁肽的研发和优势肠促胰素类药物的比较利拉鲁肽的储存和使用主要内容↑葡萄糖-细胞数量减少-细胞肥大胰岛素缺乏高胰高糖素血症–+↓葡萄糖摄取↑肝葡萄糖输出+-细胞功能失调-细胞功能失调UngerRH.Metabolism.1974;23:581.2型糖尿病患者胰岛功能失调既往各种治疗2型糖尿病的药物葡萄糖吸收肝糖过度生成β细胞功能失调胰岛素抵抗DeFronzoRA.AnnInternMed.1999;131:281–303.Bu

2、seJBetal.In:WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.2003:1427–1483.胰腺↓葡萄糖肌肉和脂肪组织肝脏二甲双胍噻唑烷二酮类二甲双胍磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂胃肠道二甲双胍胰岛素胰岛素胰岛素6.2%–正常值上限HbA1c中位数(%)常规治疗*时间(年)罗格列酮格列苯脲二甲双胍胰岛素UKPDS6789随机化后时间（年）24681007.58.56.5推荐治疗达标目标<7.0%†867.576.5023451ADOPT二甲双胍格列苯脲

3、现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43*最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍†美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704以往的治疗增加体重和低血糖风险体重（kg）低血糖发生率**（%）罗格列酮二甲双胍格列本脲p<0.05格列本脲vs.罗格列酮患者报道的低血糖随机化时间（年）常规治疗（n＝411）；最初采用饮

4、食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍胰岛素格列本脲二甲双胍12年中体重增加最高达8kg胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2肠促胰素家族成员肠促胰素是天然血糖调节肽GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素21.Druckeretal.ProcNatlAcadSciU.S.A1987;84:3434–8;2.Drucker&Nauc

5、k.Lancet2006;368:1696–1705胰腺胃心脏大脑肝AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57肠心血管保护功能饱腹感学习能力和保护神经系统(动物实验)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌βGLP-1具有多种重要生理作用ββααGLP-1L细胞分泌GLP-1被DPP-4分解GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性安慰剂(PBO)人GLP-1Naucketal.Diabetologia19

6、93;36:741–43002001000胰岛素(pmol/L)时间(分)-30060120180240********输注胰高糖素(pmol/L)-3006012018024020100时间(分)****输注血糖(mmol/L)151050-30060120180240*******时间(分)输注270180900血糖(mg/dL)Mean(SE);n=10;*p<0.05;type2diabetespatients(n=10)时间(分)胰岛素反应（胰岛素，mU/L）nmol/L0.60.50.4

7、0.30.20.108060402001806012002型糖尿病患者肠促胰素效应降低对照组(n=8)2型糖尿病患者(n=14)时间(分)胰岛素反应（胰岛素，mU/L）nmol/L0.60.50.40.30.20.10806040200180601200口服葡萄糖静脉注射葡萄糖肠促胰素效应2型糖尿病患者肠促胰素效应降低AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia.1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag

8、.药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用生理水平GLP-11(15mM高糖钳夹)药理水平GLP-12(15mM高糖钳夹)00306090120时间(分)100020003000400050006000胰岛素(pmol/L)GLP-1输注时间(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120时间(分)胰岛素(pmol/L)50006000GLP-1输注时间(1.0pmol/kg/min)血浆GLP-1:46pM健康人血浆GLP-1