药物化学作要求和评分标准.doc

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1、药物化学作业要求和评分标准通过药物化学作业的完成，要求学生学会下技能和技巧。内容：100%。熟悉Chemdraw绘图：ACS格式20%熟悉文献和原文的查阅方法：20%使用Endnote软件的文献管理：20%中英文文献原文打包：20%格式请参考如下作业模板：20%作业模板：舒尼替尼(Sunitinib)1.1.1舒尼替尼概述【中文化学名称】N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(Z)-5-氟-1,2-二氢-2-氧代-3H-吲哚基-3-亚甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(2S)-羟基丁二酸盐[或(S)-2-羟基

2、琥珀酸盐、L-苹果酸盐、L-马来酸盐).【英文化学名称】(Z)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-5-((5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)methyl)-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide(2S)-hydroxybutanedioate[or(S)-2-hydroxysuccinate,L-Malate].【异名】苏尼替尼、速腾、索坦、Sutent.图1.1.1由舒尼替尼(1-1-1)到苹果酸舒尼替尼(1-1-2)的成盐转化【性状

3、】本品游离碱为黄色固体，易溶于氯仿，难溶于冷的乙醇，不溶于水，不溶于乙酸乙酯(ethylacetate,EA)和水，m.p.214~216℃。临床上多使用其苹果酸盐[1]，也称为羟基琥珀酸盐1-1-2(图1.1.1)，或用其马来酸盐入药。本品羟基琥珀酸盐1-1-2为黄色晶体，易溶于水和二甲基亚砜(dimethylsulfone,DMSO)等极性溶剂，本品易溶于热甲醇和热乙醇，难溶于冷甲醇和冷乙醇，因而可用甲醇或乙醇作为良好重结晶溶剂。本品难溶于氯仿，不溶于乙醚，石油醚(petroleumethe,PE)等非极性溶剂，m

4、.p.195~198℃。【药理作用】舒尼替尼是一种新型吲哚酮类的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮生长因子受体-2(vascularendothelialgrowthfactorreceptor-2,VEGFR-2)，血小板衍生的生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFR)，Flt-3和C-Kit等酪氨酸激酶有着显著的多重抑制作用，由于其可以选择性作用于RTK，通过抑制RTK则可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供应，从而“饿死”肿瘤，达到直接杀伤肿瘤细胞的效果[2]。

5、【适应证】主要适应于治疗胃肠道间质肿瘤(GIST)，该药特别适合治疗伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST患者；还可以用于晚期肾细胞癌的治疗[3]。【本药亮点】舒尼替尼满足作为口服生物利用度标准的莱普斯基四个“五规则”。四种性质是在当今大多数使用的口服药物中所发现的共同的特点。该规则之所以得此名是因为相关的限制是5的倍数。第一条规则是化合物应该具有不超过5个氢键供体(OH和NH基)；舒尼替尼含有3个。第二个标准是药物应该具有不超过10个氢键受体(如N和O等原子)；该化合物含有2个。第三个标准是分子量应该小于500，而舒尼

6、替尼(C22H27N4FO2)的分子量是390。第四个规则是分配系数的对数(logP)，或者说是药物在辛醇/水两相中的溶解度的分配系数的对数值，应该小于5，而舒尼替尼的logP值是5.2[2]。因为分配系数的对数是衡量化合物亲脂性的标准，也是口服吸收度的重要参数，因其影响化合物的细胞膜通透性，包括肠道吸收膜[4]。化合物亲水性若太高(logP<0)就不能通过膜。化合物亲脂性太高(logP>5)则不能溶解于生理溶液中，从而不能被运输到靶部位的细胞中[2]。SunitinibsatisfiesLipinski’sfour“

7、rulesoffive”ascriteriafororalbioavailability[4].Thefourpropertiesarecommoncharacteristicsfoundinmostorallyeffectivedrugsthatareinusetoday.Therulesderivetheirnamebecausetherelevantlimitationsaremultiplesof5.Thefirstcriterionisthatacompoundshouldhavenomorethatfive

8、hydrogenbonddonors(OHandNHgroups);sunitinibhasthree.Thesecondcriterionisthatthedrugshouldhavenomorethan10hydrogenbondacceptors(notablyNandO);thecompoundhas2.Thethirdc