非酒精性脂肪性肝病胰岛素抵抗发生机制新解与中西医结合治疗.pdf

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1、·296·中西医结合肝病杂志2014年第24卷第5期·讲座·doi：10．3969／j．issn．1005-0264．2014．05．015非酒精性脂肪性肝病胰岛素抵抗发生机制新解与中西医结合治疗巫协宁上海交通大学附属第一人民医院消化科(上海，200080)胰岛素抵抗(IR)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发1．2TNFa肥胖小鼠的脂肪组织中有TNFa表达，血内病的核心环节，它导致糖、脂代谢紊乱。肝内脂质沉积以及TNFa水平及组织内其受体均增高，这些与体质指数(BMI)氧化应激等系列变化，在当前也是一个治疗难题。IR由脂肪呈正相关，愈是肥胖或有IR

2、时，血内TNFa水平也愈增高。组织分泌的多种脂肪细胞因子引起。已知脂肪组织它不单是TNFm在NAFLD发展至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及纤贮存脂肪的场所，它可分泌瘦素、TNFa、脂联素、抵抗素及维化过程中有重要作用。TNFa也调节胰岛素的敏感性，其多IL-6等多种细胞因子，在IR的发生机制及多个病理过程中发态性与IR的易感性相关。它也参与脂肪蓄积、胰岛素作用与挥作用。游离脂肪酸(FFA)也是决定胰岛素敏感性和IR的炎症之间的相互作用。肝病早期FFA增加TNFa的产生，肝关键因素。见图1。病后期内毒素参与TNFa、IL-6等的级联反应。采用TNFa

3、中脂肪组织分泌和抗体可改善IR，NF．KB的抑制剂也能调节TNFa和胰岛素／～＼的信号传导，改善IR。TNFa的合成受脂联素抑制，反之瘦索TNF一Ⅱ脂联豢抵抗索IL一6TNFa也能抑制脂联素，二者有相互抑制的作用。／I．3脂联素(Adiponectin)-s]有多方面作用：①它可减低体脂及BMI，增加外周组织对胰岛素的敏感性。②可防止肝脂肪蓄积增加FFAB氧化，部分原因是通过下调脂肪酸合成的关键调节物SREBP一1，敲除脂联素小鼠其肝内脂肪变性愈严重。③脂联素可抑制TNFa的合成与释放，也抑制TNFct诱导的内皮粘附分子VCAM-1、E．选择素、IC

4、AM一1。④肝星状细胞(HSC)存在脂联素受体AdipoR1与AdipoR2的表达，但只有AdipoR2介导脂联素的敏感性，脂联素减轻肝纤维化是通过改变PPAR~的活性与ROS蓄积。临床研究中，脂联素在NAFLD呈低水平时，表明肝脏存在进展期纤维化，有学者认为这是区别NAFLD与NASH的1项有用标志，联合检测脂联素、HOMAIR(稳态胰岛素评估模型胰岛抵抗)指数与Ⅳ型胶原可预测早期NASH。脂联素受体表达在内脏脂肪下调但在肝内脂肪呈过表达与肝损伤有l减低脂脐酸氧化障碍关，肝内脂联素及脂联素受体AdipoR2mRNA在NASH患者图1NAFLD胰岛素

5、抵抗的发生机制与因果循环明显低于脂肪肝患者，但在体重减轻的患者，脂肪组织的脂I脂肪细胞因子和脂肪酸在胰岛素抵抗中的作用联素受体mRNA及血清脂联素水平均有增高。IR中脂联素合1．I瘦素(Leptin)有干扰胰岛素的作用，表现在：①正成及低脂联素血症为受TNFa抑制所致。罗格列酮与吡格列常情况下瘦素抑制胰岛素分泌J。②瘦素与胰岛素在多个层酮和中药姜黄素均可激活PPAR，可诱导脂肪组织产生脂联面上有重叠与拮抗作用，二者均增加骨骼肌摄取葡萄糖，但素。此外，脂联素也可改善肝脂肪变性、降低血清ALT，对胰岛素促糖原合成而瘦素降低糖原含量，还能刺激胰岛素抑NAS

6、H有治疗作用。制的肝糖输出J。③瘦素拮抗胰岛素对葡萄糖激酶及磷酸烯1．4抵抗素由脂肪组织与巨噬细胞分泌。作用：①醇丙酮酸羟化酶两个关键酶的表达，在糖、脂代谢中二者的显著地诱导细胞因子信号传导抑制物SOCS3，是胰岛素信号信号传导通路上有复杂的相互作用，发生IR时瘦素可导致胰传导的抑制剂。②可减低骨骼肌对FFA的摄取与代谢。③有岛素代谢的改变。NAFLD中常可见血清瘦素水平增高而脂肪促炎作用，通过NF—KB途径刺激巨噬细胞产生TNFa及IL一组织瘦素受体mRNA表达减低的现象。12，也调节IL-6及IL-18的分泌。④参与纤维生成。有报道中西医结合肝病

7、杂志2014年第24卷第5期·297·抵抗素与HSC表面的TLR4(T01l-likereceptor4)结合后TLR4脂质降解、降低高胰岛素血症。服药后体重虽有增加主要在参与纤维生成。以上是抵抗素导致IR及参与肝纤维生成的机皮下组织，而内脏脂肪减少，是由体内脂肪重新分布之故，制。抵抗素与IR呈正相关，与胰岛素敏感性呈负相关，随糖罗格列酮服用小剂量4mg／d6个月，血清ALT及胰岛素水平耐量损害的加重血清抵抗素会增高。小鼠腹腔注射重组抵抗下降，脂联素水平显著升高，但因为有心血管事件的发生而素，可见IR及胰岛素水平均增高。抵抗素抗体可增加胰岛素已停用。

8、对不肥胖的IR患者采用吡格列酮30mg／d治疗3周，敏感性，减轻IR，有认为检测抵抗素表达可作为识别脂肪肝有