华法林用药指南.doc

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1、华法林治疗指南作用机制（一）►华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。►KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。►除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。作用机制（二）►香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常>5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路

2、，能在一周内引起华法林抵抗。影响药效的因素——药物的相互影响（一）►消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。►催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。►雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。►保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。►与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。►胺碘酮对S-和

3、R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。影响药效的因素——药物的相互影响（一）►有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。►阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。►红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。►食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作

4、用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。影响药效的因素　——饮食►接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。►富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。影响药效的因素——疾病状态

5、►肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。►发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。►腹泻、呕吐可影响药物吸收。抗血栓作用精选►华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子Ⅹ减少比因子Ⅶ、Ⅸ减少更重要。►凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时，因此华法林的抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作用发生在治疗后两天。抗血栓作用的监测多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反映华法林的抗栓疗效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT值

6、监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比PT值更能准确反映抗栓活性。华法林起始剂量5mg与10mg凝血酶原降低率相似，因此华法林的维持量（每天5mg）比负荷量更合理。二、口服抗凝治疗策略抗凝强度监测１、PT是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的减少，但不够精确。２、INR标准模型在1982年被采用，计算公式为　　　　INR=（PT/平均正常PT）ISI　　（ISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）剂量与监测（二）►华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标

7、范围内，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。►调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。►华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格

8、控制血压。INR和出血危险性密切相关。当INR>4时出血危险性增加，>5时危险性急剧增加。►以下三种方法可降低INR：　　　⑴停用华法林治疗　　　⑵使用维生素K1　　　⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物　目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。高INR治疗策略（二）►停用华法林INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在24小时内降到正常。►高剂量的维生素