乔布斯神经内分泌肿瘤发病机制

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1、NEN治疗靶点探讨辉瑞医学部杨晨ShenzhengOctober24，2011内容提纲NEN的起源及历史命名众多，认识不断深入–Chromaffincells(1870)–Enterochromaffin/EC细胞(1907)–Enterochromaffin-like/ECL细胞–Kultschitskycells(1897)–Paraganglia(1900)–Argentaffin,argyrophil（1914）–Diffuseneuroendocrinesystem(1940)–APUD(1960)–……–类癌（19

2、07）–内分泌肿瘤–神经内分泌肿瘤–副节瘤–化感瘤–高级别(神经)内分泌肿瘤–低级别(神经)内分泌癌–高级别(神经)内分泌癌/小细胞癌–PNET,神母,髓母,视网膜母–……起源细胞肿瘤名称现在的定义是：定义神经内分泌细胞(Neuroendocrinecell)：•“神经”+“内分泌”/“neuro-endorine”和神经元细胞不同：无突起，旁分泌和内分泌细胞不同：神经分泌颗粒，旁分泌•神经内分泌细胞=非神经元细胞+神经分泌颗粒神经内分泌肿瘤(NeuroendocrineNeoplasma)：一组起源于肽能神经元和神经内分泌细

3、胞的异质性肿瘤（WHO2010）统统都是NEN陈光勇，神经内分泌系统及相关肿瘤，presentedinHangzhou2011Oct.23神经内分泌细胞—胚胎来源神经嵴细胞来源（neuralcrestorigin）：CK-–肾上腺髓质–肾上腺外副节–肌间神经丛–交感神经节–C细胞–脑/脊/植物神经节，黑素细胞…内胚层来源（endodermalorigin）：CK+–胃肠道神经内分泌细胞/系统–肺Kultschitskycells/神经内分泌上皮小体通过模式动物对NEN深入研究PDGFR-α通路在NEN肿瘤发生中的作用PDGFR

4、-β及VEGFR通路在NEN肿瘤发生中的作用2011年10月20日Nature发表论文：探讨胰腺b细胞增殖的控制途径PDGFR-α通路控制胰腺β细胞的增值ChenH,Nature.2011Oct12;478(7369):349-55.荧光染色显示不同年龄阶段胰腺β细胞的Pdgfr-α的mRNA表达情况胰腺β细胞的增值活性因PDGFR-α表达下降而下降胰腺β细胞Pdgfr-α/β,EZH2表达随年龄增长而下降胰腺β细胞的增殖活性随年龄增长而下降且PDGFR-a缺陷小鼠增殖活性下降胰腺β细胞的Pdgfr-amRNA表达随年龄增长而

5、下降不同发育阶段mRNA表达水平PDGFR-a缺陷小鼠胰腺β细胞增值及大小PDGFR-α控制小鼠成年胰腺β细胞的再生ChenH,Nature.2011Oct12;478(7369):349-55.图a,b：STZ（链脲酶素）毁损胰腺β细胞后，胰腺再生过程中，PDGFR-α表达增加图d：在PDGFR-a缺陷的小鼠中，胰腺β细胞的增殖活性显著弱于正常对照组STZ处理胰腺后荧光染色STZ处理后Pdfgr的mRNA表达BrdU显示STZ处理后Pdgfra缺陷小鼠胰腺细胞再生情况PDGFR-α控制人胰腺β细胞的增殖通过3种方法在3个水平

6、证实了PDGF通路对胰腺β细胞增殖的控制作用证明了Sunitnib及U0126可分别在PDGFR环节及Erk环节阻断PDGF通路的信号传递EZH2mRMA水平EZH2启动子水平BrdU检测细胞增殖水平ChenH,Nature.2011Oct12;478(7369):349-55.正常情况，PDGF-AA作用后，及联合Sunitnib或U0126干预情况下人胰腺b细胞荧光染色PDGF-AA作用下，增殖活性增加Sunitinib及U0126可逆转PDGF-AA作用Pdgfr-α通过Erk/Rb/E2f通路调控β-cellEzh2表

7、达及增殖ChenH,Nature.2011Oct12;478(7369):349-55.Sunitnib可在PDGFRa环节阻断PDGF通路，控制β细胞增殖PDGF通路在全身多个系统发育中起重要作用肺泡生成肠绒毛形成毛发形成睾丸发育及精子生成神经髓鞘形成上颚形成血管外膜形成肾小球，肾系膜AndraeJ,GenesDev.2008May15;22(10):1276-312.早期胚胎发育与肿瘤发生过程具有相似性两者在基因和蛋白质表达水平具有相似性代谢水平相似,肿瘤细胞中特异性酶的活性和其同工酶的谱型都向早期胚胎发育时期靠拢在增殖和

8、分化方面存在明显的相似性均为增殖力强并处于分化早期胚胎植入和肿瘤的侵袭、转移具有相似性胚胎植入子宫内膜的过程也有大量肿瘤形成过程中癌基因的表达,如:c-met、c-fms、c-kit、fgf-2、src等.免疫逃逸机制的相似性马延磊,世界华人消化杂志2008年4月28日;16