2型糖尿病口服药物治疗进展

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1、2型糖尿病口服药物治疗进展3020100789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(U/mL)血糖(mg/dL)时间健康人胰岛素和血糖曲线正常人的胰岛素分泌合成的胰岛素储存在细胞内，通过细胞排粒作用，释放入血液细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加,形成早期胰岛素分泌高峰，使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态-

2、--该高就立即高、该多高就多高、该降就立即降PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病高血糖的构成RiddleMC.DiabetesCare1990;13:676–6863002001000血浆葡萄糖浓度(mg/dl)06001200180024000600时间(小时)餐时血糖峰值空腹高血糖正常Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2di

3、abetes正常人及2型糖尿病人的胰岛素分泌差异PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770理想口服降糖药物的标准能否恢复胰岛素的生理分泌特点即“按需分泌”—时间、峰值、回落能否减轻而不是加重ß细胞的负担、延缓而不是加快ß细胞的凋亡即：细胞保护作用能够兼顾糖尿病并发症以及降血压、调血脂经典的口服降糖药分类促胰岛素分泌剂非磺脲类药物:瑞格列奈等磺脲类药物:优降糖等增加胰岛素敏感性双胍类药物:二甲双胍-格华止胰岛素增敏剂:罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖等其他：葡萄糖胰岛素II

4、IIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂磺脲类和苯甲酸双胍类（格华止）AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.噻唑烷二酮噻唑烷二酮口服抗糖尿病药物的主要作用位点第一大类促胰岛素分泌剂适用于：胰岛内尚有β细胞残留的2型糖尿病人禁用于：1、以胰岛素抵抗为主的早期2型糖尿病（可加速β细胞衰竭）2、β细胞基本凋亡殆尽的晚期2型糖尿病和所有1型糖尿病一、磺脲类降糖药物一、磺脲类降糖药

5、物：机理：1、与胰岛β细胞膜上的分子量为140Kda的磺脲受体结合，通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；2、纠正胰岛素受体及受体后缺陷，提高靶组织对胰岛素的敏感性；3、可能有胰外降糖作用；4、第二代磺脲类降糖药物还有下列作用：①降低血小板粘附性、减少血小板聚集；②降低低密度脂蛋白浓度-----从而预防糖尿病血管并发症种类安全剂量第一代：甲苯磺丁脲（D860）500mg/#500~3000mg/d氯磺丙脲250mg/#100~500mg/d第二代：格列本脲（优降糖）2.5mg/#2.5~20mg/d

6、格列吡嗪（迪沙片）5mg/#2.5~30mg/d格列齐特（达美康）80mg/#80~240mg/d格列喹酮（糖适平）30mg/#30~180mg/d格列波脲（克糖利）25mg/#12.5~100mg/d评价甲苯磺丁脲（D860）：中等强度，安全、副作用少，单纯降糖、对并发症无作用格列本脲（优降糖）：强效、易发低血糖，可降低血小板粘滞度格列吡嗪（美吡达）：作用弱、安全，单独使用效果不理想格列齐特（达美康）：中等强度、安全可降低血脂—老年人首选格列喹酮（糖适平）：95%从肝脏排泄，5%以下从肾脏排泄，—合并糖

7、尿病肾病患者适用；副作用低血糖不易早期察觉、持续时间长，可导致永久性神经损害心血管不良反应关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道，妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应；格列苯脲最严重，格列齐特和格列吡嗪最轻对胰岛素抵抗综合征没有直接作用增加体重（包括皮下和内脏脂肪）、增加Ins水平，加速β细胞凋亡第三代磺脲类降糖药：格列美脲glimepiride，又称：亚莫里Amaryl作用机理：1、与65KDa的磺脲类受体结合，强力刺激胰岛β细胞产生胰岛素；2、通过：①增加葡萄糖摄取、②增强葡萄糖运载体GluT1、GluT4的表

8、达---来提高外周组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗3、对心血管系统钾通道的选择性强、抑制作用轻二、苯甲酸衍生物类（一）瑞格列奈Repaglinide作用机理：与胰岛β细胞膜上的分子量为64Kda的磺脲受体结合，通过关闭ATP依赖性钾通道，刺激胰岛素分泌；作用特点：1、不进入胰岛β细胞内，不直接抑制β细胞内的蛋白质合成，--所以不会引起胰岛β细胞衰竭；2、与磺脲类的结合位点不同，不受胰岛β细胞膜上磺脲类受体的数目影响；2NU