吉西他滨治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究进展-论文.pdf

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1、中华肺部疾病杂志(电子版)B年12月第6卷第6期ChinJI1ⅡlgDis(Hectw~cFAition)，Decemberl13，6，No．6·63··综述·吉西他滨治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究进展Resistancemechanismsprogressofthegemcitabineinthetreatmentofnon-smallcelllungcance史文超刘晓民【关键词】吉西他滨；非小细胞肺癌；敏感性；耐药性中图法分类号：R734．2文献标识码：A肺癌是世界范围内肿瘤死亡的首要原因，我国肺癌在城者吉西他滨的治疗

2、效果较好(P<0．05)。然而hENT1是否市人口肿瘤患者死亡原因中由原来的第四位上升为第一可作为评估吉西他滨耐药水平的指标仍需大量样本的临床位_l。只有14％的患者在确诊肺癌后能生存五年或以研究。上J。在诊断为晚期肺癌的患者中，吉西他滨可提高患者的2．ATP结合盒：ABC(ATP—bindingcassette)跨膜转运蛋生存率，并且联合任何一种抗癌药物，如紫杉醇、铂类、长春白超家族在多药耐药(multipledrugresistance，MDR)中起重瑞滨等被认为是一线治疗方案。尽管多样的化疗方案可以要作用。它可以依赖能

3、量将结构和作用机制不同的抗癌药改善患者的预后，但由于耐药及不可避免的药物毒性导致大物泵出细胞外，目前被认定有48个成员，ATP结合盒转运10多数患者最终结果仍然是治疗的失败。化学耐药，无论是遗(ABCC10)也称为多药耐药蛋白7(MRP7)是其中成员之I一传的还是获得的，都被认为是抗癌化学治疗失败的主要原。研究人员已分离出吉西他滨耐药的非小细胞肺癌因。吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢药物，主要杀伤DNA(A549／GR)，ABC转运蛋白促进各种溶质跨细胞膜主动流合成期(s期)细胞，也可以阻断细胞由G1期向s期进展。出，MRP7

4、与吉西他滨耐药有关，并用RT—PCT法证明了与在细胞内经核苷激酶转化为具有活性的二磷酸盐(dFdCDP)A549细胞相比，MRP7在A549／GR细胞中表达明显增多J。和三磷酸盐(dFdCTP)，抑制DNA的合成。近年来，发现一并且发现一种广泛应用于治疗蛇毒液引起的溶血、鼻过敏以些生物标记物可以预测吉西他滨治疗后的临床结果。这些及放化疗引起的白细胞减少症的膜稳定剂一头花千金藤碱发现也提供了吉西他滨作为化疗方案的基本原理。非小细(cepharanthine)，在MRP7转染的细胞中可以逆转吉西他滨胞肺癌对吉西他滨的药物抵抗主要

5、涉及以下几个方面。的耐药。一3．微囊蛋白：微囊蛋白(Caveolin1)是胞膜上一种整合、吉西他滨摄入和排出的遗传药理学1．平衡型核苷转运体：吉西他滨为亲水性药物，需要相蛋白，它是形成微囊的主要成分，在许多细胞内高表达，对物应的载体将其转入细胞中发挥作用。哺乳动物细胞主要有质的转运，内皮的渗透和肿瘤的发生有重要调节作用。两种类型的转运体：平衡型核苷转运体(hENT)和集中型核Caveolinl可能是一种抑癌基因，其机制为通过信号分子的接苷转运体(hCNT)。这些转运体在调节核苷类似物的生物活触抑制，在人类的肿瘤中已检测到它的

6、突变。通过上调性以及转运核苷类抗癌药物中具有重要的作用。吉西他滨Caveolinl可以阻止锚定非依赖生长，使依赖磷脂酰肌醇激酶可通过hENT1、hENT1、hCNT1及hCNT3转入细胞，但起主要3凋亡机制更加敏感。但也有确实证据表明Caveolinl可作用的是hENT14J。缺乏hENT1的细胞对核苷类似物极为以加强癌症细胞的转移能力，减少前列腺癌、膀胱癌和其他不敏感。日本学者Oguri等为了证明hENT1与吉西他滨恶性肿瘤患者的生存期。近年来研究发现，获得型多药耐药的耐药相关性，制作了吉西他滨耐药模型ACC—LC-94／

7、GEM—基因型与脂类的上调有关，一些耐药细胞表达高水平的R(IC50值17850nM)，其亲代细胞为ACC—LC-94(IC50值Caveolinl。虽然与正常细胞相比，用细胞毒性药物治疗过的4nM)，应用RT—PCR法显示两组细胞中hENT1的表达并没癌细胞Caveolinl的表达明显增多，但没有直接证据说明有明显的不同。但是用Westernblot方法发现hENT1蛋白的Caveolinl与耐药有关。Ho等⋯对73例非小细胞肺癌(ⅢB表达与hENT1基因的表达水平明显相关(r=0．533，P<期和Ⅳ期)患者进行临床试验，

8、均以吉西他滨为基础化疗方0．05)，并且hENT1蛋白与吉西他滨药理毒性有显著的关系案，用免疫组化法检测到Caveolinl与化疗、病理学特征、无(r=一0．622，P<0．05)。采用免疫组化方法检测24位非小进展生存期和总生存期相关，其中12个患者被检测出细胞肺癌患者hENT1蛋白的表