前列腺癌内分泌治疗的进展2－张永康

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1、前列腺癌内分泌治疗的进展复旦大学附属中山医院张永康1Pca内分泌治疗自Huggins和Hodges倡导去势治疗Pca六十年经久不衰，但仍不满意，有待发展。2Pca内分泌治疗主要用药雄激素拮抗剂类固醇类Cyproterone(CPA)非类固醇类氟他胺、康士得LHRH类似物或激动剂(analogues,agonists)诺雷德、抑那通、达菲林、达必佳EligardLHRH拮抗剂(antagonists)Abarelix3康士得50mg化学结构康士得为非类固醇结构NCCF3NHCOCOHCH3CH2SO2F前列腺细胞膜血液细胞细胞核康士得在前列腺细胞核内阻断雄激素受体核膜TTCdxDHTR

2、5a-RDNA=5a还原酶=脱氧核糖核酸=双氢睾酮=雄激素受体=康士得=睾酮CdxDHTRCdxRDHTT5a-RDNAX康士得阻断雄激素受体康士得的药代动力学半衰期长(接近1周)适合于每日一次给药，在第一次给药后就可以达到有效的血液浓度生物利用度不受食物,肾功能及年龄的影响广泛的肝脏代谢经尿液和胆汁排泌康士得50mg处方信息没有临床证据证明与常常合用的处方药物LHRHa有相互作用LHRHa不影响康士得的药效没有肝酶的诱导和抑制作用由于蛋白结合作用，在患者同时接受华法令治疗时，要严密监控凝血酶原时间康士得零售价为RMB1687元康士得50mg:研究设计Schellhammeretal

3、1995‘康士得’(比卡鲁胺)+‘诺雷德’(戈舍瑞林)n=268‘康士得’(比卡鲁胺)+亮丙瑞林n=136氟他胺+‘诺雷德’(戈舍瑞林)n=272氟他胺+亮丙瑞林n=137‘康士得’(比卡鲁胺)+LHRH激动剂n=404氟他胺+LHRH激动剂n=409双盲、多中心临床试验，N=813中位随访时间为160周8康士得氟他胺中位数进展时间97wks77wks危险比率0.93(CI0.79-1.09)中位数死亡时间:180wks148wks危险比率0.87(CI0.72-1.05)UA97TTP(疾病出现进展时间)和生存时间：中位随访时间160周总生存率:中位随访时间为160周Sch

4、ellhammeretal19971008060402000365730109514601825生存病人%时间(天)(危险比例＝0.87,95%CI=0.72-1.05,p=0.15)康士得+LHRH激动剂=180周氟他胺+LHRH激动剂=140周康士得氟他胺10死亡的风险降低13%.中位数时间160周时，死亡人数百分比DeathRate00.10.20.30.40.50.60.70.80.91中位数随访时间＝160周氟他胺＋LHRHa康士得＋LHRHa53%57%危险比例＝0.87(95%=0.72-1.05,p=0.15)11不良事件不考虑因果关系，最常见的不良事件Schellh

5、ammeretal1997‘康士得’(比卡鲁胺)50mg+LHRH激动剂氟他胺+LHRH激动剂*26%vs12%,p<0.0001;**12%vs6%,p=0.007病人%03010204050肝功能试验异常头晕贫血腹痛血尿夜尿多腹泻外周水肿感染乏力背痛疼痛潮红呼吸困难恶心骨盆疼痛骨痛便秘***12由于副作用而停药的人数41人66人康士得＋LHRHa氟他胺＋LHRHaN=401N=40710％16％13腹泻，肝功异常的发生率12％26％康士得＋LHRHa氟他胺＋LHRHa8%11%14早期前列腺癌康士得150mg单剂治疗早期前列腺癌:应用康士得进行辅助治疗/新辅助治疗3个研究提前2

6、年结束023-USA024(CAPRI)-世界其它地区025-斯堪的纳维亚8113例患者结果：康士得用于早期前列腺癌降低疾病进展的机率42%降低骨转移的机率33%保持病人性功能和体力什么是‘诺雷德’(戈舍瑞林)?Glp-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2Glp-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2LHRH戈舍瑞林‘诺雷德’(戈舍瑞林)的效力约比天然LHRH强100倍。甘氨酰基氮甘氨酰胺D-(氧-3-丁基－丝氨酰胺)17诺雷德Zoladex作用机理下丘脑垂体睾丸LHRH睾酮LHFSH

7、诺雷德(LHRHa)肾上腺18‘诺雷德’(戈舍瑞林)对睾酮的抑制作用去势后的上限04812162024262832364044024681012141618‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=42)‘诺雷德’(戈舍瑞林)10.8mg(n=38)时间(周)平均睾酮浓度(nmol/L)Dijkmanetal199519‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg和睾丸切除术比较:总体生存率睾丸切除术(n=144)‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=148)024487