原发性肾病综合征的治疗机制研究进展-论文.pdf

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1、第44卷第1期温州医科大学学报VO1．44NO．12014年1月JournalofWenzhouMedicalUniversityJan．2O14原发性肾病综合征的治疗机制研究进展陈琪，朱彩风，朱斌。(1．浙江中医药大学，浙江杭州310053；2．杭州市中医院肾内科，浙江杭州310007)[摘要]大量的动物实验及临床研究证实足细胞损伤是肾病综合征(Ns)发病的关键性因素，并且足细胞的减少是永久性的、不可再生的。近年来有学者发现了多种调节足细胞结构和功能的蛋白及其相关的信号通路，并且发现这些蛋白及通路在肾脏病中的发病、进展，以及在激素及免疫抑

2、制剂的治疗反应中扮演决定性的角色。这些发现为治疗原发性Ns，尤其是难治型Ns提供了新的思路。本文就近些年有关原发性Ns的治疗机制研究成果，特别是有关足细胞方面的进展做一综述。[关键词]肾病综合征；足细胞；治疗机制；综述[中图分类号]Q78[文献标志码]C[文章编号]1000-2138(2014)01-0071-05肾病综合征(nephroticsyndrome，NS)是由p38MAPK信号通路的激活，而抑制此信号通路可以各种原因引起的肾小球滤过屏障通透性增高，血浆有效减少肾小球的损伤[卜。j。在对各类成人肾小球疾蛋白从尿中丢失而导致的一种临

3、床症候群，是肾小病的组织病理学研究中发现，足细胞p38MAPK表达球疾病的常见表现，临床上以大量蛋白尿、严重低的增加与肾功能恶化密切相关，这表明p38MAPK通蛋白血症、明显水肿和高脂血症为特点。肾小球滤路的激活在肾脏病进展中发挥了重要作用13)。此外，过屏障至少由5层结构组成：内皮细胞表面膜结构、在体外培养的足细胞中也发现p38MAPK和MK2在足内皮细胞及内皮细胞窗孔、肾小球基底膜细胞损伤时都有表达，抑制其任何一种表达都能使(glomerularbasementmembrane，GBM)、足细胞足细胞免受氨基甘嘌呤霉素(puromyci

4、naminonu-下间隙和足细胞。这5层结构既独立行使其功能，又cleoside，PAN)诱导的损伤141。相互影响。尽管它们中任何一层功能障碍都会影响在足细胞中，不同的蛋白激酶C(proteinki—到滤过屏障的完整性，但是，足细胞损伤是导致蛋naseC，PKC)亚型有不同的功能，比如，小鼠非白尿的关键环节，因此，足细胞的保护及治疗成为典型PKC入／I的缺失会引起裂孔隔膜的定位错误以了近些年治疗Ns的主流理念。及足细胞极性缺陷，从而导致NS[，而在糖尿病肾病小鼠模型中PKC的丢失会对足细胞起保护作用【。】。1P38MAPK、MK2和PKC

5、O【信号通路与野生型足细胞株相比，PKC敲除的足细胞株在丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedTGF—p刺激后PI3K／AKT、ERK1／2和Smad通路的抗凋proteinkinase，MAPK)是细胞肉的一类丝氨酸／亡活性增加，而促凋亡的p38MAPK信号通路活性却苏氨酸蛋白激酶，是信号从细胞表面传导至内部的降低_7_。因此，PKC似乎对足细胞的存活与凋亡起重要传递者，包括ERK1／2、JNK、p38MAPK等亚基，调控作用，而在某些肾小球疾病的发病中发挥重要其中p38MAPK通路主要通过磷酸化MAPKAPK2(又称作用。

6、足细胞p38MAPK的激活点位于PKC0【的下游，MK2，为p38MAPK信号通路下游的一个底物)来发挥这两种蛋白激酶都可由TGF—D活化8_。因此，抑制作用，其在细胞分化和衰老、肿瘤细胞增殖和凋亡PKCO【、p38MAPK或MK2将会从不同水平影响同一条以及各类肾脏病中都发挥着极其重要的作用。在肾信号通路，这对于成人和儿童的Ns来说都是未来可损伤的动物模型和肾小球疾病患者中都发现存在能的治疗靶点。事实上，已有学者在研究针对这些靶蛋白激酶的抑制剂(包括翻译引物)141。此外，有收稿日期：2013-04—22最新研究表明MAPKAPK3(又称

7、MK3，为p38MAPK信作者简介：陈琪(1987一)，男，浙江杭州人，硕士生。通信作者：朱彩凤，主任医师，Email：／hcaifeng@126．com。号通路下游的另一个底物)，与MK2共同在调节肾脏一7l一第44卷温州医科大学学报第1期应激反应和肾小球疾病的进展中发挥关键作用i。13mRNA水平也都是增高的，并且在甲强龙冲击治因此MK3同样有可能成为未来的治疗靶点。疗后其IL一13基因的转录和翻译均减少Iis]。在大鼠实验中，IL一13蛋白的过多表达会导致类似于微小病变2Notch信号通路Ns的肾脏损伤表现[，这为IL一13是Ns发生

8、的始因Notch信号通路由受体、配体和DNA结合蛋白3之一提供了进一步的支持。总之，越来越多的证据表部分组成。相邻细胞上的受体和配体结合后导致受明抑制IL一13对于Ns(至少是S