内质网应激／未折叠蛋白反应与非酒精性脂肪性肝病-论文.pdf

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1、·5168·现代生物医学进展www．shengwuylxue．eomProgressinModemBiomedicineVoL13NO．26SEP．2013内质网应激／未折叠蛋白反应与非酒精性脂肪性肝病水王涛陈东风△(第三军医大学大坪医院野战外科究所消化内科重庆400042)摘要：近年来，由于内质网应激／未折叠蛋白反应可影响物质代谢途径中的许多环节，故在非酒精性脂肪性肝病中起的作用越来越受到重视。现就内质网应激／未折叠蛋白反应在非酒精性脂肪性肝病中的作用和影响作一综述。关键词：内质网应激；未折叠蛋白反应；非酒精性脂肪性肝病中图分类号

2、：R575．5文献标识码：A文章编号：1673．6273(2013)26．5168—05EndoplasmicReticulumStress／unfoldedProteinResponseandNon—alcoholicFattyLiverDisease*WANGTao,CHENDong-feng~(DepamnentofGastroenterology,DapinghospitalThirdMilitaryMedicalUniversi(y,400042,Chongqing,ChinABSTRACT：Recently,therol

3、esofendoplasmicreticulumstress／unfoldedproteinresponseinNAFLDaremoreandmoreimportantbecauseoftheirefectsonsomecomponentelementsofmetabolismpathway．Hereinwereviewtheefectsofendoplasmicreticulumstress／unfoldedproteinresponseinNAFLD．Keywords：Endoplasmicreticulumstress；unf

4、oldedproteinresponse；Non—alcoholicfattyliverdiseaseChin~~LibraryClassification：R575．5Documentcode：AArticleID：1673．6273(2013)26．5168．．05非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholicfattyliverdisease，关于NAFLD的发病机制，已进行了大量的研究。Day提出NAFLD)是Ludwig1981年首先描述的与代谢综合征、胰岛素的”二次打击”学说认为，第一次打击是由于胰岛素抵抗及高抵抗、肥胖等

5、相关的临床病理综合征。随着肥胖、高甘油三酯血胰岛素血症的存在，外周脂肪组织分解增加而肝细胞脂肪储症、糖尿病患者数量的不断上升，NAFLD在美国的发病率约为积，形成单纯性脂肪肝，使肝细胞对内外各种肝细胞损伤因子15．17％【l】。在国内的一线城市，其发病率也有上升并接近发达敏感性增加。随之而来的第二次打击是由于反应性氧化产物的国家水平的趋势。NAFLD是指除外酒精和其它明确的肝损伤增多，导致肝细胞内过多的脂质发生过氧化，造成线粒体、细胞因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变和脂肪蓄积为主要膜及DNA等的损伤嘲，使肝细胞发生凋亡、坏死直

6、至进展成为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝(nonalcoholicfatty肝纤维化。liver,NAFL)、脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)、肝细胞发达的内质网系统具有许多重要的生理功能，如负脂肪性肝硬化(fattylivercirrhosis，FLC)三种主要类型[21。内质责正确折叠蛋白质的合成转运、信号肽识别和糖基化修饰、钙网应激(endoplasmicreficulumstress，ERS)是指在缺氧、营养缺离子的贮存和调节、信号转导等。当新合成的蛋白质在ER内乏、氧化

7、应激等细胞应激的状态下，ER内出现非折叠、错误折N末端糖基化、形成二硫键以及蛋白质由内质网向高尔基体转叠的蛋白质沉积以及内质网内外钙离子失衡的状态并由此导运等过程受阻时，新合成的未折叠或错误折叠蛋白质就会在致细胞的一系列反应。未折叠蛋白反应(unfoldedproteinre-ER中大量堆积。此时UPR的信号传导途径被激活，可诱导编sponse，UPR)则是细胞对ERS状态产生的一系列后续反应的码一系列蛋白的基因表达，使elF2ct磷酸化后引起的mRNA综合，包括调整内质网内折叠蛋白的数量、加强内质网折叠蛋翻译水平整体下调，减少需折

8、叠的蛋白合成以降低ER的蛋白白的能力、降解错误折叠蛋白、减少新蛋白进入内质网的负载、负荷，从而缓解ERS。同时，ER伴侣转录的激活和ER体积的缓解内质网蛋白折叠能力的暂时缺陷等。如果没有特别说明，扩张可促进蓄积的错误折叠蛋白重新折叠。