急性肝损伤的病理生理学机制

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1、急性肝损害的病理生理学机制青岛大学医学院附属医院ICU孙运波ICU病人有50%存在肝功能异常,急性肝功能衰竭作为急性肝损害最严重的结局,尽管综合治疗手段明显改善,但死亡率仍持续在40%-80%,伴有ARDS时死亡率达100%.有关肝硬化,肝炎,肝中毒及先天性异常等肝脏内在疾病所致的肝衰竭和肝昏迷已进行了广泛的研究,但对于外伤或手术引起的本身无肝疾病而发生肝功能异常的研究较少缺血再灌注损伤是外科疾病中常见的病理生理过程（休克复苏、严重肝外伤，肝手术及肝移植）。肝脏在这些疾病的过程中的重要作用是由其血液供应、解剖结构、多种细胞相互作用决

2、定。如何减轻肝脏缺血再灌注损伤是目前肝脏外科特别是移植外科的研究热点。肝脏缺血再灌注损伤发生机制的研究目前肝脏缺血再灌注损伤确切的发生机制仍不十分清楚，多数研究认为与以下机制有关。1.1钙超载：肝细胞内自由钙浓度[Cai2+]在调节许多细胞机能和激素的活性方面有重要作用。肝细胞依靠膜对Ca2+的低通透性、膜钙泵主动转运、Na+/Ca2+交换系统和H+/Ca2+交换系统，维持胞内外钙的动态平衡。在肝脏缺血再灌注时，细胞内Ca2+超载的机制比较复杂。目前多数学者认为有以下几个方面（1）钙超载①ATP缺乏，激活细胞膜上的Na+/Ca

3、2+交换蛋白，Ca2+大量进入细胞②细胞膜通透性增加，Ca2+被动扩散入细胞增多③线粒体ATP生成减少，Ca2+泵排Ca2+能力减弱④线粒体保护性摄取摄钙功能失常⑤细胞膜内钙敏磷酸酶可引起脂质过氧化的连锁反应，使质膜上打开一些通道，Ca2+经这些通道顺高浓度差进入细胞内钙超载是肝细胞损伤关键机制之一：①激活Ca2+依赖蛋白酶，破坏细胞骨架与胞膜联接的完整性②激活Ca2+依赖磷脂酶C和磷脂酶A2,使双分子层结构紊乱破坏膜性结构③线粒体钙超载使其膜电位丧失，氧化磷酸化脱偶联，引起严重能量代谢障碍，并促进了氧自由基的产

4、生，这些终致细胞不可逆损伤（2）氧自由基生成正常情况下1%-5%分子氧通过多种途径产生自由基。但量小且随时被氧化、分解，其形成与清除处于动态平衡，故不引起细胞毒性作用。生物体内有自由基清除系统，（如超氧化物岐化酶SOD），在生理状态下生物体内通过自由基清除系统将生成的自由基维持在一种有利无害的低水平状态维生素E等小分子量清除剂还原单线态氧、自由基、超氧自由基及脂质过氧化物自由基；酶类清除剂SOD将超氧自由基岐化为过氧化氢，过氧化氢酶清除过氧化氢生成水，从而阻断羟基自由基的生成过氧化物酶及谷胱甘肽过氧化物酶都是体内有效的自由基清除

5、剂，通过各种途径消除和减低氧自由基对细胞的毒性作用氧自由基在杀灭细菌、调节免疫等方面具有重要作用，但其生成量过多或清除系统某环节发生障碍，就对组织细胞产生毒性作用。氧自由基损伤：对蛋白质的损伤；对核酸和DNA的损伤；对线立体损害主要发生在缺血缺氧时，线粒体内的细胞色素氧化酶系电子减少或停止，造成自由基生成增多，最后线粒体内膜的脂质受到破坏肝脏缺血再灌注损伤（肝脏血流减少，甚至无血流灌注时，肝脏的供氧、供糖障碍首先影响到肝脏的能量合成，肝脏缺血再灌注过程中氧自由基的产生主要与以下因素有关①肝细胞缺血缺氧，ATP分解代谢增加，分解产物

6、次黄嘌呤在缺血组织中大量堆积，同时内源性抗氧化剂如SOD失活缺血的刺激激活Ca2+依赖蛋白酶促进胞内无害的黄嘌呤脱氢酶（XDH）向有害的黄嘌呤氧化酶（XOD）转化，后者利用胞内分子氧产生大量的氧自由基②激活Kupffer细胞、中性粒细胞、吞噬细胞和单核细胞通过细胞膜上NADPH氧化酶，释放大量氧自由基③缺血、缺氧可使细胞色素氧化酶功能失调，使细胞内线粒体膜电势丧失，呼吸链功能障碍电子传递链电子漏率增加，从而促进氧自由基的产生氧自由基对肝细胞损伤机制主要有：①氧自由基对细胞膜双分子层磷脂结构中的重要脂类进行氧化作用，生成

7、多种脂质过氧化物，超氧化物和过氧化物促进铁蛋白释放铁，使其与过氧化氢反应形成羟自由基，从而直接损伤细胞②引起血小板、粒细胞在微血管中粘附、聚集，造成微循环障碍③直接氧化肝实质细胞核内DNA双链结构，引起DNA突变而造成肝脏结构和功能的损伤（3）细胞因子激活的Kupffer细胞及粘附于肝窦内的白细胞释放多种细胞因子。这些细胞因子在肝内既可单个形式也可通过彼此间网络状协同作用而发挥对肝脏的损伤作用。TNF-α及IL-1目前研究最活跃。TNF-α不仅可直接导致肝窦内皮细胞肿胀，而且还可通过中性粒细胞和内皮细胞间的相互作用而导致肝脏

8、微循环障碍TNF尚可激活粘附于肝窦内中性粒白细胞释放氧自由基造成肝损伤。IL-1不仅促使Kupffer细胞产生TNF，而且与TNF-α协同作用内皮细胞，诱导合成凝血酶及纤维蛋白酶，从而破坏内皮细胞的细胞骨架作用。其他细胞因子如IL-