17章治疗中枢神经系统退行性疾病药课件

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1、治疗中枢神经系统退行性疾病药第十七章DrugsusedforNeurodegenerativeDiseasesofCNS目的要求掌握:左旋多巴的体内过程、药理作用及机制、临床应用、不良反应和药物相互作用。熟悉:左旋多巴增效药的分类及胆碱受体阻断药苯海索在治疗帕金森病中的应用。了解：胆碱酯酶抑制药和M受体激动药的作用、用途及不良反应中枢神经系统退行性疾病一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。主要疾病帕金森病（Parkinson’sdisease

2、,PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）病因和发病机制本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，有关假说：兴奋毒性（excitotoxicity）细胞凋亡（apoptosis）氧化应激（oxidativestress）治疗药物随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改

3、善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。重点介绍治疗帕金森病的药物。第一节抗帕金森病药AntiparkinsonismDrugs帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病Originallydescribedin1817byBritishphysician,JamesParkinson,whocalledit“theshakingpalsy."About1960thediseasewastracedtothelossofdopa

4、mine-producingneuronsinthesubstantianigraAli，whosuffersfromparkinsonism,littheOlympicflameatthe1996SummergamesinAtlanta...MuhammadAlithegreatestboxer震颤（Tremblingofhands,arms,legs,jawandface）肌强直（Stiffnessofthearms,legsandtrunk）运动障碍（Slownessofmovement）共济失调（Poor

5、balanceandcoordination）典型的症状为原发性：即帕金森病；继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒（如Mn++,CO，氧化应激等）等引起，均类似原发性帕金森病的症状，故又出现总称帕金森综合征(Parkinsonism)。分型多巴胺缺失学说现认为PD主要病变在黑质的多巴胺能神经元选择性、渐进性变性脱失，黑质-纹状体多巴胺能神经通路功能减弱。纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动机能DADA（－）Ach（＋）DADAAchAch正常人帕金森病人治疗方法重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强

6、多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。药物分为：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。发病机制--氧化应激-自由基学说最近对PD病因提出氧化应激--自由基学说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧阴离子(O2-)，在黑质Fe3+催化下生成O2+和OH-两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。新进展除应用上述两类药物外，尚可应用单胺氧化酶-B抑制剂司来吉兰抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤这是治疗传统观念上的转变，即从治疗症侯群的方向转向预防DA神经自身中毒的的方向

7、新的治疗方案一拟多巴胺类药用药目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质-纹状体通路中多巴胺能神经的作用。常用药物：多巴胺前体药：左旋多巴左旋多巴增效药：卡比多巴、司来吉兰多巴胺受体激动药：溴隐亭多巴胺神经递质促释药：金刚烷胺、L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。左旋多巴（levodopa，L-dopa）(一)多巴胺前体药体内过程口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h。吸收后，大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺，DA不易透过血脑屏障；只有1%左右L-dopa进入中

8、枢的量。若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可提高疗效，减少不良反应。药理作用及作用机制通过血脑屏障后的L-dopa，主要在纹状体突触前膜由DA能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，从而发挥治疗作用。PD患者不能直接补充DA治疗各类型PD病人临床应用不论年龄、性别、病程长短均适用。可改善静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和