第二十三章肾素-血管紧张素系统药物

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1、第23章　肾素-血管紧张素系统药理Renin-AngiotensinSystem(RAS)Inhibitors主讲：曹莹RAS系统激肽系统血管紧张素原激肽原肾素血管紧张素Ⅰ缓激肽糜酶旁路ACE失活血管紧张素ⅡAT2受体AT1受体1.收缩血管+释放醛固酮：升高血压2.促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化释放NO，部分对抗AT1受体作用激肽释放酶第一节RAS激活缓激肽B2受体肾素血管紧张素系统的功能：RAS系统激肽系统血管紧张素原激肽原肾素血管紧张素Ⅰ缓激肽糜酶旁路ACE失活血管紧张素ⅡAT2受体AT1受体1.收缩血管+释放醛固酮

2、：升高血压2.促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化释放NO，部分对抗AT1受体作用激肽释放酶激活缓激肽B2受体释放醛固酮第二节血管紧张素转换酶(ACE)抑制药ACEI发展史1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类)，可抑制激肽酶II；该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II；1971年人工合成第一个ACEI---替普罗肽；1973年第二个ACEI合成---卡托普利；1981年合成第二代ACEI---依拉普利，随后合成多种第二代ACEI；1991年合成第三代ACEI福辛普利，随后合成多种第三代ACEI。1.收缩血管+释放

3、醛固酮：升高血压2.促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化1.舒张血管+醛固酮↓：降低血压2.细胞增殖↓：抑制心血管重构RAS系统激肽系统血管紧张素原激肽原肾素血管紧张素Ⅰ缓激肽ACE失活↓血管紧张素ⅡAT2受体AT1受体NO及PGI2↑激肽释放酶ACEIACEI作用机理--ACE失活激活缓激肽B2受体-+ACE抑制药作用机制抑制循环及局部组织ACE；减少缓激肽降解：抑制交感神经递质的释放；ACEI→AngII↓→AngII与突触前膜AT1受体结合↓→外周NE释放↓→血管扩张。自由基清除作用：保护心肌缺血再灌注损伤。缓激肽失活肽

4、ACEACEI↑↓ACEI药理作用降压作用对血流动力学的影响抑制和逆转心血管重构保护血管内皮细胞作用对肾脏的保护作用抗动脉粥样硬化作用增敏胰岛素受体ACEI抗高血压的优点无反射性心率增快(取消了AngII交感易化)；无水钠潴留；作用时间较长，能平稳降压；降压无耐受性ACEI对血流动力学的影响及主要的临床应用↓血管紧张素原↓↓AngⅠACEAngⅡ肾上腺素↑血管收缩心肌增生醛固酮↑血压↑心排出量↓左室舒张末压↑肾血流量↓血溶量↑加重心衰ACE抑制剂ACEI保护血管内皮细胞作用机制缓激肽失活肽ACEACE抑制药血管内皮B2受体PG

5、I2NO抗生长增殖、抗肥厚ACEI对肾脏的保护作用扩张肾脏出球小动脉；降低肾小球毛细血管压力及容积从而减少蛋白尿；抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚而减轻肾小球硬化；ACEI抗动脉粥样硬化作用ACEI降低LDL的氧化抑制血管平滑肌细胞增生和迁移抑制巨噬细胞功能ACEI临床应用高血压适用于各型高血压。对肾素活性高的患者降压效果好对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病和脑血管疾病的高血压患者有效充血性心力衰竭与心肌梗死治疗糖尿病性肾病和其它肾病ACE抑制药主要不良反应和禁忌症咳嗽(5%-20%)：无痰干咳(被迫停药的主要原因)

6、首剂低血压（3.3%）：应小量开始（基础压偏低首次用药）高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者低血糖影响胎儿发育血管神经性水肿肾功能损伤：肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病患者含-SH化学结构的ACEI药的不良反应：皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌)；偶见中性白细胞减少禁忌症：孕妇、哺乳妇女，肾动脉狭窄ACEI抑制ACE的作用机制ACE结构ACE活性部位有两个结合位点，其中Zn2+的结合位点是ACEI有效基团的必需结合位点；现有的ACEI中与锌配基结合的基团有三类：含有巯基（SH）如卡托普利含有羧基（COO）如赖诺普利含

7、有磷酸基（POO），如福辛普利ACEI的化学结构及构效关系卡托普利与ACE酶结合锌配基的亲合力是决定其抑制ACE强度的主要因素，常见的三种锌配基中（－SH，－COO-、－POO-），一般羧基较强卡托普利与ACE酶结合依拉普利与ACE酶结合ACEI常用药及分类常用药：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、贝拉普利(cinazepril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)卡托普利最早上巿。几种常见ACEI结

8、构和上巿情况(第一、二、三代)卡托普利(Captopril)Squibb(美)/1981/德国依拉普利(Enalapril)Merck(美)/1984/德国雷米普利(Ramipril)Hoechst(德)/1989/法国赖诺普利(Lisinopril)Merck(美)/198