关于强制降解试验的决策树.doc

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1、关于强制降解试验的决策树降解试验目的“StabilitytestingofNewDrugSubstancesandProducts”ICHQ1A(R2)要求，原料药需进行强制降解试验以阐明其结构的稳定性，同时有助于识别其可能产生的降解产物。2015年，CFDA发布的《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)》中指出，原料药的稳定性研究需进行影响因素试验，即“通过给予原料药较为剧烈的试验条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性

2、、可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。”下面是ANDAs中的部分关于强制降解试验的缺陷：a.Yourdrugsubstancedoesnotshowanydegradationunderanyofthestressconditions.Pleaserepeatstressstudiestoobtainadequatedegradation.Ifdegradationisnotachievable,pleaseprovideyourrationale.b.Pleasenotethatthecon

3、ditionsemployedforstressstudyaretooharshandthatmostofyourdrugsubstancehasdegraded.Pleaserepeatyourstressstudiesusingmilderconditionsorshorterexposuretimetogeneraterelevantdegradationproducts.c.Itisnotedthatyouhaveanalyzedyourstressedsamplesaspertheassaymethodcond

4、itions.Fortherelatedsubstancesmethodtobestabilityindicating,thestressedsamplesshouldbeanalyzedusingrelatedsubstancesmethodconditions.d.Pleasestatetheattemptsyouhavemadetoensurethatalltheimpuritiesincludingthedegradationproductsoftheunstressedandthestressedsamples

5、arecapturedbyyouranalyticalmethod.e.Pleaseprovidealistsummarizingtheamountofdegradationproducts(knownandunknown)inyourstressedsamples.f.Pleaseverifythepeakheightrequirementofyoursoftwareforthepeakpuritydetermination.g.Pleaseexplainthemassimbalanceofthestressedsam

6、ples.h.Pleaseidentifythedegradationproductsthatareformedduetodrug-excipientinteractions.i.Yourphotostabilitystudyshowsthatthedrugproductisverysensitivetolight.Pleaseexplainhowthisisreflectedintheanalyticalmethod,manufacturingprocess,producthandling,etc.强制降解实际情况然而

7、，指南中仅建议了温度(如50度、60度)、湿度(如75%RH或更高)、光(参见ICHQ1B)的降解试验条件，对于酸、碱、氧化试验没有做过多的描述。因此，在具体试验过程中，我们常常会有这样的困惑：1)什么样的反应物能有助于降解试验？2)在进行氧化降解时，什么样的氧化剂最佳？3)进行酸降解时，能否使用硫酸代替盐酸？4)如果前一次的降解试验没有得到足够的降解产物，那么，我们该采用什么极端的条件以获得足够用于分离鉴别的降解产物？5)是否有这样或那样的条件，我们满足后就可停止或不需再进一步的试验？酸降解在进行酸降解时常用0.1N~

8、1.0NHCl，也有使用更浓的HCl；而除了使用盐酸外，也有使用不同浓度硫酸作为酸降解试剂。同时，不同酸降解的反应条件也是多种多样，反应温度从40度到110度，甚者采用回流或沸腾条件，反应时间也从1小时到2个月不等。有的药物，如奥美拉唑，选用0.5N的硫酸回流5min即完全降解，而头孢氨苄在同样条件下一点没有发生降解