强制降解试验.doc

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1、forceddegradationstudies破坏试验不同的研究所由不同的要求，不同的试验人员又有不同的理解，那破坏试验作为有关物质检查的一项重要试验应该怎么来做呢？化学药物由于存在未知杂质，需要进行破坏试验以确定杂质的数量，并且验证方法的可行性。偶然翻到了一篇关于《浅谈强制降解试验》的文章，浅谈强制降解试验一文来自审评四部的黄晓龙老师，对我们的试验具有重大的指导意义。该文简要介绍了强制降解试验的定义、目的与常规的考察项目及试验条件，为规范这方面的研究提供参考。强制降解试验是指将原料药或制剂置于比较剧烈的试验条件下，考察其稳定性的一系列试验。一般而言，该试验

2、的目的主要有以下两方面：一是通过考察药品在一系列剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。例如，通过高温降解试验，可以了解所考察的药品在高温条件下是否稳定；如果不稳定，大致在何种条件下不稳定，该药品又是通过何种降解途径得到何种降解产物。其二，这些试验也能在一定程度上对有关物质分析方法用于检查降解产物的专属性进行验证。对于创新药，由于对其各方面的性质均不够了解，因此，通过设计比较完整的强制降解试验，可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺的设计，以及产品储存条件的确定等提供有益的参考。所以对于创新药而言，通过强制降解试验来了解

3、药物的稳定特性就显得尤为重要。对于仿制药而言，如果已有充分的文献资料对该药物的稳定特性及其降解途径与降解产物进行比较全面的阐述，则没有必要再通过强制降解试验来重复了解这些背景知识。此时，强制降解试验的目的主要就是为了验证降解产物分析方法的专属性。并且，由于国内在进行有关物质研究时，一般不对各有关物质进行定性研究，也无相应的杂质对照品，所以在对有关物质的分析方法进行验证时，很难用杂质对照品对方法的专属性、检测限等进行验证。故作为对有关物质分析方法验证的一种补充，国内在制定相关指导原则时，要求对原料药及制剂进行必要的强制降解试验，以考察分析方法的可靠性。经查阅国内

4、外相关的指导原则，均未对强制降解试验的具体项目与试验条件作明确的规定。国内的部分研发单位在进行该项研究时，由于未充分理解该项试验的目的，所做的研究根本达不到强制降解试验的要求。基于以上现实情况，本人在查阅相关资料的基础上，综合提出了强制降解试验的常规项目与部分试验条件，供大家参考。根据强制降解试验的目的，该项试验一般应考察药品在酸、碱、高温、强光、氧化等因素影响下的稳定性。对固体状态的原料药而言，一般还需分别考察该原料药在固体和溶液状态下的稳定性。另外，为全面了解该药品的稳定特性及其降解途径，还可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验，例如，可以考察样品

5、溶液分别在中性、酸性或碱性条件下对高温或强光的稳定性等。在设计各项目的具体试验条件时，应结合该药的剂型、工艺条件等进行综合考虑，只要达到了强制降解试验的目的，所选的试验条件就是合理的。由于各药品的化学结构、剂型、工艺条件等各有不同，很难提出一个统一的试验条件，下面所介绍的各降解试验的条件仅供大家在研究中参考：1．酸降解试验（酸破坏）一般选择0.1N的盐酸，在室温或加热条件下进行考察。酸液的浓度、考察的温度与时间均可根据具体品种，在前期预试验的基础上灵活确定。2．碱降解试验（碱破坏）一般选择0.1N的氢氧化钠溶液，在室温或加热条件下进行考察。碱液的浓度、考察的温

6、度与时间均可根据具体品种，在前期预试验的基础上灵活确定。3．高温降解试验（高温破坏、热破坏）可分别在固体和溶液状态下进行考察，具体的考察温度与时间均可根据具体品种，在前期预试验的基础上灵活确定。例如，可分别在60、80℃考察30天，或在130℃考察8小时。4．光降解试验（光破坏）可分别在固体和溶液状态下进行考察，具体的光强度与考察时间可根据具体品种，在前期试验的基础上灵活确定。例如，可按照ICH的Q1B指导原则进行2个循环的考察：先经一百二十万勒克斯（Lx）×小时的冷白荧光灯照射，再经200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射。（强调2个循环）相关知识：1勒克斯（l

7、x）相当于1平方米被照面上接收到的光通量为1流明时的照度。自然光的照度在不同光线情况下为：晴天阳光直射地面照度约为100000lx晴天背阴处照度约为10000lx晴天室内北窗附近照度约为2000lx晴天室内中央照度约为200lx晴天室内角落照度约为20lx阴天室外50—500lx阴天室内5—50lx月光（满月）2500lx日光灯5000lx电视机荧光屏100lx阅读书刊时所需的照度50~60lx在40W白炽灯下1m远处的照度约为30lx晴朗月夜照度约为0.2lx黑夜0.001lx5．氧化降解试验（氧化破坏）主要在溶液状态下进行考察，氧化剂可采用饱和的氧气或不同

8、浓度的双氧水，分别在室温或加热条件下进