抗中枢退行性病变药课件

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1、抗中枢退行性病变药中枢退行性疾病是指一组慢性进行性的神经系统变性疾病。虽然这类疾病的病因及病变的部位各不相同，但病理上可见脑或（和）脊髓发生神经元退行变性、脱失。该类疾病主要包括帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）、享廷顿舞蹈病(Huntingtondisease，遗传性进行性大舞蹈病)、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis）等。本组疾病病因未明。一些疾病已知和基因遗传有关；某些过去被认为是变性疾病，但渐被发现与代谢、营养、

2、中毒等因素有关。随着分子生物学、神经生物学及行为科学各学科的发展，神经退行性疾病病变机制的研究有了许多新的发现，目前认为的中枢神经系统退行性疾病，可望被逐渐阐明病因而归入其所属的疾病范围。第一节 抗帕金森病药帕金森病（PD）又称震颤麻痹（paralysisagitans）或帕金森综合征（Parkinsonism），是由于锥体外系功能紊乱而引起的一种慢性中枢神经系统疾病，临床上以肌肉静止震颤（restingtremor），肌肉强直(rigidity)，运动迟缓(bradykinesia)，姿势和运动平衡失调为特征，少数患者有记忆障碍和痴呆

3、。如不及时进行有效的治疗，病情则呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动。关于帕金森病的病因，目前尚不清楚。一般认为是由于黑质-纹状体变性，纹状体内多巴胺减少所致。关于帕金森病的病因，目前尚不清楚。一般认为是由于黑质-纹状体变性，纹状体内多巴胺（DA）减少所致。由于纹状体内存在DA能神经元和胆碱能神经元，两者功能相左，相互拮抗（对于锥体外系而言，前者抑制，后者兴奋），正常情况下，二者处于平衡状态。当DA能神经元受损或功能不足时，此平衡失调，胆碱能神经活动占优势，临床表现出锥体外系功能亢进的一系列症状（震颤麻痹等）。有鉴于此，治疗帕金

4、森病可从两个方面着手：一方面可采取增强DA能神经元的功能的方法，另一方面可采取降低胆碱能神经元的功能的方法。前者从DA的来源考虑可补充DA的不足，主要是拟多巴胺类药物（左旋多巴、卡比多巴等）；从DA的去路考虑，可抑制DA的降解。药物有：司来吉兰；后者有中枢M受体阻断剂（苯海索等）一、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴左旋多巴(levodopa,L-dopa）是由酪胺酸形成儿茶酚胺的中间产物，即DA前体，现已人工合成。【药理作用与作用机制】PD患者的黑质-纹状体内存在着多巴胺神经元退变和酪氨酸羟化酶（tyrosinehydroxyl

5、ase）的同步减少，但将L-dopa转化为多巴胺的能力仍存在。L-dopa是多巴胺的前体，通过血脑屏障后，主要在纹状体突触前由多巴胺能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，而发挥治疗作用。多巴胺因不易通过血脑屏障，不能用于治疗PD。【体内过程】口服后，通过芳香族氨基酸的共用转运载体从小肠迅速吸收。其中的极大部分药物在肠粘膜等外周组织经AADC脱羧成为多巴胺，仅1%左右的L-dopa能进入中枢神经系统。L-dopa在外周脱羧形成多巴胺后，易引起恶心、呕吐等不良反应。抑制外周脱羧酶作用，可

6、增加血和脑内L-dopa达3~4倍，并可减少不良反应。L-dopa生成的多巴胺一部分通过突触前的摄取机制返回多巴胺能神经末梢，另一部分被MAO或COMT代谢，然后由肾排泄。【临床应用】治疗多种类型PD病人，不论年龄和性别差异或病程长短均适用，但对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合症无效。L-dopa对75%的PD病人有良好的效果，对肌肉强直和运动迟缓的疗效较肌肉震颤症状为好；其它运动功能如姿态、步态联合动作、面部表情、言语、书写、吞咽、呼吸均可改善。对情绪也有一定的影响。【不良反应】不良反应分为早期和长期两大类。1.早期反应(1)胃

7、肠道反应治疗早期约80%患者出现厌食、恶心、呕吐，因L-dopa在外周组织脱羧成多巴胺，直接刺激胃肠道和兴奋延脑呕吐中枢的D2受体的活动引起的。(2)心血管反应治疗初期30%患者出现体位性低血压，可能是由于在外周组织转化的多巴胺，作用于交感神经末梢和血管壁的多巴胺受体，前者反馈性抑制交感神经末梢释放NA，后者舒张血管。还有些患者出现心率不规律，主要由于新生的多巴胺作用于心脏β受体的缘故。用β受体阻止剂可减轻上述不良反应。2.长期反应(1)运动过多症（hyperkinesia）服用大量L-dopa后，多巴胺受体过度兴奋，可出现手足、躯体和

8、舌的不自主运动。服用2年以上者发生率达90%。使用多巴胺受体阻断药左旋千金藤啶碱[(-)-Stepholidine]可减轻不自主运动。(2)症状波动服药3~5年后，有40~80％病人出现症状波动，重则出现“