抗中枢退行性疾病药黄

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1、第17章治疗中枢神经系统退行性疾病药(1.5h)中枢神经系统退行性疾病中枢神经系统退行性疾病是指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。主要疾病包括帕金森病（PD）阿尔茨海默病（AD）亨廷顿病(HD)肌萎缩侧索硬化症（ALS）等第一节抗帕金森病药Antiparkinsonismdrugs帕金森症候群（Parkinsonism,PD)：又称震颤麻痹。是椎体外系功能紊乱引起的一种慢性CNS退行性疾病，由英国人JamesParkinson首次描述。

2、临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。严重者伴有记忆障碍和痴呆症状。发病情况：60岁以上，患病率~100/万一、PD病因年龄老化：患病率随年龄而增加，脑内DA减少环境因素：长期与杀虫剂、除草剂及其他化学物质（如MPTP，鱼藤酮等）接触遗传因素：PD中约5%~10%的病人有家族史，其近亲中PD的发生率比他人高2~14倍。目前研究最多的是a-Synuclein和Parkin.二、病变机制病理学特征：黑质致密区内DA神经元退行性改变及胞浆内出现球形嗜酸性颗粒-Lewy体。Lewy体的主要成分：a-Synuc

3、lein，神经纤维丝蛋白，ubiquitin,proteasome,Ca++/钙调蛋白依赖激酶Ⅱ，Cdk5等1.自由基（氧化应激）学说DADegradationROS脂质过氧化，蛋白质变性，DNA断裂主要依据：DA主要经MAO-A，MAO-B氧化脱胺，生成ROS；DA还可通过自氧化生成醌类或神经黑素，进而促进金属离子参与氧化应激；黑质致密区有大量亚铁离子存在2.线粒体功能障碍EndogenousorexogenousChemicals(MPTP,Rotenone)DAneuronMitochondriaAccumu

4、lationComplexIReductaseInhibitionUptakeATP↓DeathorApoptosisROSorRNS↑3.泛素-蛋白酶体系统功能障碍MitochondrialdysfunctionOxidativeStressProteinaccumulationUbiqutin-proteasomaldysfunctionLewyFormationDeathorApoptosis三、病理生理机制锥体外系黑质―纹状体dopaminergicnerve病变，DA合成减少，表现兴奋性ACh能神经过亢现

5、象。DopamineAcetylcholine--脊髓前角运动neuron+脊髓前角运动neuron抗帕金森病药黑质多巴胺能神经纹状体脊髓前角运动神经元尾核胆碱能神经壳核（+）脊髓前角运动神经元黑质病变多巴胺合成多巴胺能神经功能胆碱能神经功能相对帕金森病运动障碍(-)四、治疗措施保护或增强DA能神经元功能抑制胆碱能神经元功能：中枢抗胆碱药拟多巴胺药神经元保护药帕金森病治療药分类拟多巴胺药：左旋多巴卡比多巴金刚烷胺抗胆碱药：苯海索（安坦）神经元保护药抗帕金森病药Ｌ-多巴（levodopa）抗帕金森病药为什么不直接用D

6、A而用其前体药物Ｌ-多巴？？体内过程口服吸收，T1/21~3小时。肝、肠、心、肾中被脱羧生成多巴胺。多巴胺不易通过血脑屏障，左旋多巴〈1%进入中枢。左旋多巴外周脱羧：不良反应的原因。黑色素COMT3氧甲基多巴。体内过程及各辅助药作用环节左旋多巴左旋多巴吸收血液L-Dopa1%BBBL-Dopa~99%外周脱羧DA治疗作用DA不良反应脱羧3氧甲基多巴COMT卡比多巴等COMT抑制剂抗帕金森病药Ｌ-多巴药理作用及应用帕金森病治療作用口服用药被吸收入血部分约1%能进入中枢转化为DA，补充纹状体中的DA。作用特点：（1）轻

7、症及年轻患者疗效好。（2）对肌肉僵直及运动困难疗效好，对震顫症状效果差。（3）作用慢、但持久。（4）对其他原因引起的PD也有效；但对抗精神病药引起PD的无效。？？（5）缓解症状但不能阻止病情发展药理作用及应用治疗肝昏迷肝昏迷时，在脑内有伪递质生成，本药能在脑中转化成正常递质NA对抗伪递质，可使昏迷转为清醒。抗帕金森病药Ｌ-多巴不良反应胃腸道反应：恶心、嘔吐、食欲低下等心血管反应：直立性低血圧、心动过速等（主要由在外周形成多巴胺引起）异常不随意運動：非自主运动，开关现象等精神障害:失眠、不安等药物相互作用抗帕金森病药

8、Ｌ-多巴VB6能增强脑外多巴脱羧酶的作用而增加本品不良反应。吩噻嗪类抗精神病药可阻断中枢多巴胺受体、利血平耗竭中枢DA引起的帕金森综合症，对此本品无效。多潘立酮（外周DA受体阻断药）不能通过BBB，可减少本品的外周不良反应。卡比多巴carbidopa或苄丝肼benserazide抗帕金森病药卡比多巴或苄丝肼作用机制多巴脱羧酶抑制药不能通過血脑屏障仅在外周发