乙型肝炎病毒所致非可控性炎症恶性转化的可能机制-论文.pdf

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1、PIL]I!脚Ⅵ．pibb．ac．cn乙型肝炎病毒所致非可控性炎症恶性转化的可能机制术李自雄张琪林吉侯晓玫张宏伟曹广文”(中国人民解放军第二军医大学流行病学教研室，上海200433)摘要肝细胞癌(HCC)占我国大陆地区恶性肿瘤死亡原因的第二位，主要由乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染所致．人类白细胞Ⅱ类抗原遗传多态性与HBV感染的慢性化有关．HBV与免疫系统相互作用导致的非可控性炎症是HBV进化和HCC发生的必要因素．持续的、非充分的抗病毒免疫对HBV变异有选择作用．在炎症促癌过程中病毒和肝细胞基因组均经历了“变异一选择．适应”的进化

2、过程．HBV变异不但能预测HCC的发生，而且具有促癌功能．HBV在肝细胞基因组中整合，尤其是羧基端截短型x基因的整合不但促进HCC的发生和转移，而且抵抗抗病毒治疗．明确HBV致癌机制可为降低和推迟HCC的发生和转移奠定基础．关键词慢性HBV感染，非可控性炎症，HBV突变，肝细胞癌学科分类号R730．3，R392．1DoI：10．3724／SP．J．1206．2013．00378肝癌位居全球男性中最常见的恶性肿瘤第五位个增强子(EnhI和EnhU)．基于HBV全基因组序及肿瘤死亡原因第二位，据国际癌症联盟统计数据列不低于8％的差异，

3、HBV目前至少可分为8种基表明，2008年全球约有748300肝癌新发病例，因型fA～H)，每种基因型又可分为数目不等的亚695900肝癌死亡病例．我国大陆地区新发肝癌患型，其中HBVA型和D型流行于欧洲、非洲和中者或死于肝癌患者数量约占全球50％t”．肝癌有东地区，B型和C型流行于东亚和东南亚[4]．我们70％~85％源自肝细胞，称为肝细胞癌(hepatocellular在2006年开展的大规模流行病学调查显示，在中carcinoma，HCC)．世界上3／4以上的HCC患者和国大陆地区HBV感染以B型(25．5％1和C型约1／3

4、的肝硬化(1ivercirrhosis，LC)患者是由乙型(68．3％)为主．其中B型以B2亚型(98．4％)为主，C肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)慢性感染所致[21．型中C2亚型(8o．1％)占绝大多数，B型HBV在长HBV感染是全球性的重大公共卫生问题．世界范江以北地区流行率较低，在长江以南流行率较高，围内约有20亿人曾感染过HBV．其中约有3亿人而C型则相反[51．发展为HBV的慢性感染者．和非感染者相比，单1HBV持续性感染的形成纯HBV慢性感染者30～75岁之间的HCC发生率，在男性提高17．66倍，

5、女性提高7．76倍【3_．1．1影响HBV持续感染的病毒因素HBV属嗜肝病毒科，HBVDNA为不完全的由于免疫系统未发育成熟，围产期和婴幼儿时环状DNA，全长约3．2kb．HBV基因组共有4个期感染HBV的人群中分别有90％左右和20％~30％开放阅读框(ORF)，分别是C区、P区、x区及S区，编码前核心及核心蛋白(HBeAg和HBcAg)、国家自然科学基金重大研究计划重点项目(91129301)和国家杰出DNA聚合酶、x蛋白(HBx)以及表面蛋白(PreS1、青年基金(81025015)资助项目．”通讯联系人．PreS2和HBs

6、Ag蛋白)．病毒的转录起始需要4种Tel：021·81871060，E-mail：gcao@smmu．edu．cn启动子：preC、preS1、preS2和X启动子，以及2收稿日期：2013—08—14，接受日期：2013．11．19·1O·生物化学与生物物理进展Prog．Biochem．Biophys．的比例发展成慢性HBV感染者．成年人在感染毒性T淋巴细胞，CTL)和NK细胞通过受病毒感HBV后，绝大部分产生特异性免疫反应以清除病染的细胞或树突状细胞(DC)表面上的MHC—I来识毒．我们在上海开展的流行病学研究发现，成人急别病

7、毒【l2J．一旦识别HBV蛋白被吞噬裂解产生的性乙肝患者中有8．5％会转为慢性携带者，而且感多肽，CD8细胞可激活、分化B细胞，分泌染HBVC2亚型的人群比感染HBVB2亚型的人群TNF一和IFN一，从而抑制病毒复制和基因表达【13J．更容易发生急性乙肝慢性化，HBVC2亚型是急性NK细胞识别HBV感染的细胞后，可直接裂解靶乙肝慢性化的独立危险因素[6]．此外，在多种基因细胞和／或分泌TNF—o【和IFN一来抑制病毒复制．型的HBV混合感染中，大多以C型为基础，如在HBV持续感染的状态下，上述反应周而复始地A／C、B／C、C／D、

8、B／C、C／E、B／C／D，这从一定进行，但又不足以完全清除体内的乙肝病毒，导致角度说明C型HBV较其他基因型更容易被长期携一系列细胞因子的失衡，进而破坏了免疫系统中多带【s～．产生这一现象的具体机制尚不明确，可能种动态平衡状态，如Thl与Th2细