丹参素川芎嗪偶合物的结构修饰.pdf

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1、第３５卷第５期暨南大学学报（自然科学与医学版）Ｖｏｌ．３５Ｎｏ．５２０１４年１０月ＪｏｕｒｎａｌｏｆＪｉｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅ＆ＭｅｄｉｃｉｎｅＥｄｉｔｉｏｎ）Ｏｃｔ．２０１４丹参素川芎嗪偶合物的结构修饰汪应飞，崔庆彬，张晓静，单璐琛，于沛（暨南大学药学院新药研究所，广东广州５１０６３２）［摘要］实验室前期研究发现的丹参素川芎嗪偶合物（ＤＴＣ）具有良好的心肌细胞保护作用，为优化其结构，本研究对其酚羟基与醇羟基部位进行脂肪链的酯键修饰，合成一系列新型衍生物，并测定这些衍生物对叔丁基过氧化氢诱导损伤的Ｈ９ｃ２细胞的保护作用，初步探索其构效关系．结果显示，仅在酚

2、羟基上修饰的化合物显示出较好的细胞保护作用；若在酚羟基的修饰基础上，进一步对醇羟基修饰会造成化合物活性下降，且当醇羟基部位修饰基团碳链较长（＞３）时，随碳链延长而活性下降明显．该结果对丹参素衍生物构效关系的深入研究奠定了基础．［关键词］丹参素衍生物；酚羟基；醇羟基；结构修饰［中图分类号］Ｒ９１４．５［文献标志码］Ａ［文章编号］１０００－９９６５（２０１４）０５－０４５７－０６ｄｏｉ：１０．１１７７８／ｊ．ｊｄｘｂ．２０１４．０５．００７ＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＤａｎｓｈｅｎｓｕａｎｄｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅｃｏｎｊｕｇａｔｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓＷＡＮＧＹｉｎｇｆｅｉ，Ｃ

3、ＵＩＱｉｎｇｂｉｎ，ＺＨＡＮＧＸｉａｏｊｉｎｇ，ＳＨＡＮＬｕｃｈｅｎ，ＹＵＰｅｉ（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｗＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｌｌｅｇｅｏｆｐｈａｒｍａｃｙ，ＪｉｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３２，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｉｎｔｈｉｓｗｏｒｋ，ａｓｅｒｉｅｓｏｆＤａｎｓｈｅｎｓｕｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｗｅｒｅｄｅｓｉｇｎｅｄ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｃｏｎｊｕｇａｔｅｏｆＤａｎｓｈｅｎｓｕａｎｄｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ（ＤＴＣ）．ＴｈｅｓｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｗｅｒｅｅｖａｌｕａｔｅｄｉｎｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇＨ

4、９ｃ２ｃｅｌｌｓａｇａｉｎｓｔｔｅｒｔｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅｉｎｄｕｃｅｄｉｎｊｕｒｙ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｕｌｔｓｒｅｖｅａｌｅｄｔｈａｔｃｏｍｐｏｕｎｄｓｗｉｔｈｌｏｎｇｃｈａｉｎａｃｙｌｇｒｏｕｐｓ（ｍｏｒｅｔｈａｎｔｈｒｅｅｃａｒｂｏｎｓ）ａｔｂｏｔｈｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｈｙｄｒｏｘｙｌｇｒｏｕｐａｎｄｐｈｅｎｏｌｉｃｈｙｄｒｏｘｙｌｇｒｏｕｐｓｈｏｗｅｄｄｅｃｒｅａｓｅｄａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．ＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｍｏｄｉｆｉｅｄｏｎｌｙａｔｔｈｅｐｈｅｎｏｌｉｃｇｒｏｕｐｓｃｏｕｌｄｋｅｅｐＤＴＣｓａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｔｈｉｓｗｏｒｋｐｒｏｖｉｄｅｄｈｅ

5、ｌｐｆｕｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｏｆＤＳＳａｎｄｃｏｕｌｄｂｅｕｓｅｄｆｏｒｆｕｒｔｈｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＤａｎｓｈｅｎｓｕｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］Ｄａｎｓｈｅｎｓｕｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｐｈｅｎｏｌｉｃｇｒｏｕｐｓ；ｈｙｄｒｏｘｙｌｇｒｏｕｐ；ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ［５－６］丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参（ｓａｌｖｉａｍｉｌｔｉ痛等心血管疾病．丹参素的化学名为β（１，４二ｏｒｒｈｉｚａｂｕｎｇｅ）的根茎及干燥根，是最常用的活血化羟基苯基）乳酸，如图１所示具有儿茶

6、酚与α羟基［１］瘀中药之一，具有抗凝、促进纤溶、减少血小板聚羧酸的结构，性质不够稳定，易于发生氧化变质且脂［２－３］集和粘附、改善微循环等药理作用．丹参素溶性较差，均限制了它在临床上的进一步应用．为提（ｄａｎｓｈｅｎｓｕ，ＤＳＳ）是传统中药丹参的主要水溶性成高丹参素的稳定性、脂溶性以及活性，很多实验室对［７］分之一，也是其他水溶性成分如丹参酚酸的主要结丹参素进行了设计与合成研究，并且研究表明丹［４］构单元之一，临床上主要用于治疗冠心病、心绞参素羧基部位进行酯化修饰是一个能够显著提高其［收稿日期］２０１４－０６－１６［基金项目］国家自然科学基金（８１３０２７７６）［作者简介］汪应飞（１９８

7、９－），男，研究方向：新药设计、合成与作用机理．Ｍｏｂｉｌｅ：１８３２０００１２４６通信作者：于沛，教授，研究方向：新药设计、合成与作用机理．Ｔｅｌ：０２０３８３７４０５８；Ｅｍａｉｌ：ｐｅｎｎｙｐｅｉｙｕ＠１６３．ｃｏｍ４５８暨南大学学报（自然科学与医学版）第３５卷脂溶性与活性的途径，例如，已经报道的先导化合物基与醇羟基均被乙酰化而得到化合物ＡＤＴＭ（图丹参素异丙酯与丹参素冰片酯具有良好的活１），药理活性研究表明，Ａ