展看抗生素结构修饰的进展

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1、展看抗生素结构修饰的进展【,抗生素；,,,结构修饰　　：自然抗生素结构的适当修饰可改善其性能，是探索开发新药的有效途径之一。本文综述抗生素结构修饰探究的目前状况和进展，列举了在扩展抗菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、改善药物动力学性能、降低毒副反应以及适应制剂需要等方面的成功修饰实例。不是所有抗生素经过修饰都能如愿地得到良好的修饰物，但在新抗生素筛选困难重重的今天，对获得的自然物进行适当的结构修饰是十分必要的。　　：抗生素；结构修饰　　Advancesinstructuralmodificationofantibiot

2、ics　　　ABSTRACTIngeniousmodificationofstructureofnaturalantibioticscouldimprovetheirproperties,esuccessfulexamplesofstructuralmodificationsinexpansionofantibacterialspectrum,increaseofantibacterialactivities,reliefofresistance,improvementofpharmacokiicproperties

3、,alleviationoftoxicityandrequirementforpreparationmarized.Althoughanyantibiotic,odified.Inthesedaysofdifficultytosearchforneodificationofstructureofnaturalantibioticsisnecessary.　　KEYodification　　自然抗生素结构的适当修饰可改善其性能，是探索开发新药的有效途径之一。在历年上市的新抗生素中，结构修饰物所占的比率逐年上升(表1)，

4、2001年以后上市的6种新抗生素都是结构修饰物(表2)，各国正在开发中的18种抗生素除雷莫拉宁(ramoplanin)之外也都是结构修饰物(表3)。　　表1历年上市的新抗生素数目（略）　　表22001年以来上市的新抗生素(6种)（略）　　表3各国正在开发中的新抗生素(18种)［7］（略）　　结构修饰常采用化学方法：半合成法简捷易行，但结构变幅受限；全合成法路线较长，但可大幅度改变结构，组合化学法便于高通量筛选。结构修饰亦采用添加前体的生物合成和生物转化等方法，近年还采用基因工程、细胞工程以及组合生物合成等生物学方法。

5、根据需要和可能，对不同的抗生素进行多种多样的结构修饰，在扩展抗菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、改善药物动力学性能(如增强稳定性、进步血药浓度、延长消除半衰期)、降低毒副反应、以及适应制剂需要等方面都获得不小成绩。　　1扩展抗菌谱的修饰　　众所周知，青霉素G临床应用开创了抗生素治疗新纪元，但其抗菌谱偏窄，仅抗革兰阳性细菌和个别的革兰阴性细菌，对大部分常见的革兰阴性致病菌无功能。通过向青霉素G侧链导进氨基等的修饰，开发出氨苄西林(ampicillin)和阿莫西林(amoxicillin)等广谱青霉素；向侧链导进羧基等的修

6、饰，研制出对铜绿假单胞菌等难控制的革兰阴性菌也有良好功能的抗菌谱更广的羧苄西林(carbenicillin)和磺苄西林(sulbenicillin)，继而开发出哌拉西林(piperacillin)和美洛西林(mezlocillin)等活性更强的广谱青霉素(图1)。　　2增强抗菌活性的修饰　　自然头孢菌素C(cephalosporinC)、头霉素(cephamycins)和头菌素(cephabacins)抗菌谱广，但抗菌活性极低，都不能应用。经过适当的修饰非但进步了抗菌活性，而且扩展了抗菌谱。临床应用的头孢菌素类抗生素

7、已由第一代发展到***(表4)，成为当前最重要的一类抗感染药物。　　图1（略）　　利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素(sulfazecin)、SQ26700和PB5266等单环β内酰胺类化合物抗菌活性低微，不能应用。经过大量结构修饰，筛选出的氨曲南(azteronam)和卡芦莫南(carumonam)具有很强抗革兰阴性细菌，包括铜绿假单胞菌活性，已临床应用(图2)。往掉土霉素的6位氧，制得多西环素(doxycycline)，抗菌谱同四环素，但抗菌活性比四环素强2～8倍。将四环素4位的二甲氨基再导进7位，合成出米诺环素(

8、minocycline)，抗菌活性比四环素强8～12倍(图3)。　　表4各代头孢菌素的抗菌活性（略）　　图2（略）　　图3（略）　　　　3克服耐药性的修饰　　微生物接触抗菌药物，获得耐药性的机制主要有四种：①产生分解或修饰酶，灭活抗菌药；②功能靶位变异，不和药物结合或降低亲和性；③改变外膜通透性，阻断药物摄取；④激活外排体系，泵出进进菌体内的药