2011_临床医师如何执行第一期临床试验.pdf

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1、201學術臨床醫師如何執行第一期臨床試驗（PhaseIclinicaltrials）文、圖/莊其穆台北榮民總醫院婦產部前言在生醫產業發達的國家，進行嚴謹的臨床試驗是讓研發的新藥、醫療器材、或醫療儀器可以進入到市場銷售的必經歷程。舉例而言，根據美國藥品研發和製造調查公司（PhRMA）在2009年的研究，目前在美國就有將近800個抗癌藥物或是抗癌疫苗在積極研發中，這和2001年的400個同類產品比起來足足增加了一倍以上。由於法規的嚴苛，新藥開發的投資成本要比10年前增加約55%。況且資源是有限的，平均每20個積極研發的藥物，只有一個有機會進到市場，因此藥物開

2、發研究所耗損的資源是很大的，成功機會低，而圖1典型的新藥研發時程表﹝IND：investigationalnewdrug且時間也很冗長（圖1）(1)。(申請新藥人體試驗)；NDA：newdrugapplication(申請新藥查驗登記)﹞新藥的研發的一般流程是從臨床前期開始，進行動物試驗證明療效以及觀察毒性，並且也進行基本的藥物效力學（pharmacodynamics）或藥物動力（liposomaldoxorubicin）在婦癌疾病的第一期臨床試驗所定義的劑量限制性毒性(3)：學（pharmacokinetics），俟臨床前期資料齊全時，如果研究者認為有

3、進入人體試驗的可能性時，就可1.大於4天以上的第四級白血球過低（absolute3以向法規單位（例如衛生署）申請新藥人體試驗neutrophilcount,ANC<500/cumm）（investigationalnewdrug,IND）。研究新藥的人體2.第四級白血球過低並且合併發燒3臨床試驗可以分成四個階段，分別是第一期（phase3.第四級的血小板過低（<10,000/cumm）I），第二期（phaseII），第三期（phaseIII），和第4.第三級或第四級的非血液性毒性（non-四期（phaseIV）。表1列出每個階段的目標，圖2則顯hemat

4、ologicaltoxicities），但排除噁心或是第三級示簡化的新藥研發流程圖(2)。以上的嘔吐由於臨床醫師會有機會和藥廠或是生技公司一起5.第二級以上的黏膜炎（mucositis）參與開發藥物，因此熟悉臨床試驗的法規對臨床醫師6.第二級以上的手足症候群（hand-footsyndrome）而言非常重要。熟悉臨床試驗的法規、申請流程、實決定起始劑量（startingdose）驗設計、藥物動力學設計和判讀、合適的統計方法運用、研究成果撰寫都有其一定的規矩和格式，由於筆在正式執行第一期臨床試驗之前，研究者必須者本身從事婦癌的臨床服務和基礎研究，因此本文比

5、決定新藥的起始劑量。起始劑量傳統上是由臨床前期較偏重在癌症新藥的臨床試驗，闡明第一期臨床試驗的動物藥物毒性測試來決定起始劑量，美國的食品藥重要事項。臨床醫師在研讀第一期人體試驗的相關論物管理局（FDA）與歐盟藥品管理局（EMEA）兩個文或是執行第一期人體試驗之前，應該先了解以下的組織都建議抗癌新藥在正式進行人體試驗前，應進行詞彙定義（表2、圖3）。鼠類（rodents）與非鼠類（non-rodents）的動物藥物毒性評估。目前在針對細胞毒性的化學治療藥物的定義劑量限制性毒性（definedose-limiting起始劑量是造成10%老鼠死亡的劑量的1/1

6、0（1/10oftoxicity,DLT）LD10），作為起始劑量；如果在非鼠類的測試有更在正式開始試驗前必須先定義好本試驗的劑量明顯毒性，則應該以最敏感物種的最高非嚴重毒性劑限制性毒性，其定義是根據不同的藥物而會有不同的量的1/6為起始劑量。決定起始劑量的流程圖請參考圖4(4)。定義，就化學治療藥物而言，以下舉例微脂體小紅莓2011,Vol.54,No.421202學術表1各臨床試驗期別定義以及目標期別目標與特色第一期(phaseI)●首次應用於人體的試驗(first-inhumanstudy)●屬於人體藥理學研究●受試者可以是健康受試者，或是特定疾病

7、族群●受試者人數一般在30人以下●包括以下研究-藥物動力學-藥物效力學-藥品活性早期測量第二期(phaseII)●原理驗證(proof-of-principle)階段●屬於探索性(exploratory)藥效研究●可使用各種試驗設計，包括使用對照組●受試對象為患有特定疾病的病人●受試者人數在30-70人之間●可以分為IIa或IIb階段-IIa：評估新藥的短期安全性(short-termsafety)-IIb：評估療效以及劑量範圍(doserange)第三期(phaseIII)●必須是隨機分派控制研究(randomizedcontrolledstudy)●

8、目標為確認(confirmatory)新藥是否具有療效●在某些情況下又可分為II