肿瘤微环境与免疫治疗研究进展

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1、生物化学与生物物理进展ProgressinBiochemistryandBiophysics2017,44(8):641~648www.pibb.ac.cn肿瘤微环境与免疫治疗研究进展*1,2)1,2)**陈雪曼宋尔卫(1)中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心，广州510120；2)广东省恶性肿瘤表观遗传与基因调控重点实验室，广州510120)摘要肿瘤的发生和发展包括了一系列复杂的生物学过程，其中与免疫系统的相互抗衡，直接决定了这场健康保卫战的成败．由“种子与土壤”学说展开的肿瘤微环境的研究，为解开肿瘤形成与侵袭转移之谜提供了新视角，为肿瘤免疫

2、治疗的临床应用提供了理论依据．本文综述了肿瘤微环境的主要成分及其介导的免疫耐受，及肿瘤免疫治疗的研究现状．关键词肿瘤微环境，免疫耐受，免疫治疗学科分类号R73DOI:10.16476/j.pibb.2017.0260恶性肿瘤作为人类健康的第二大杀手，仍是现1免疫微环境代医学研究的焦点问题和极大挑战．肿瘤“种子与土壤”学说是肿瘤生物学最具影响力的理论之一，在肿瘤的发生发展过程中，免疫系统主要经历自提出以来就受到广泛认可和延伸．该理论认为肿以下三个过程的演变：a．免疫监察．肿瘤细胞被瘤的发生发展不仅是肿瘤细胞遗传学和表观遗传学免疫细胞识别并清除，

3、处于劣势一方；b．免疫平方面的改变，还有肿瘤微环境作为恶性种子生长繁衡．肿瘤与免疫系统分庭抗礼，数量与实力处于均育的“肥沃土壤”，彼此相互影响，共同进化，促衡状态；c．免疫摧毁．肿瘤细胞突破免疫防线，进了肿瘤的产生[1]．肿瘤微环境由除了肿瘤细胞以打开拉锯战的缺口并多处转移．这其中免疫系统呈外的众多免疫细胞、间质细胞、细胞外基质及活性现出特有的两面性，免疫细胞既在肿瘤入侵的最初介质组成，大体上可分为免疫细胞为主的免疫微环发挥天然抗肿瘤作用，又在肿瘤进展过程中一反常境和成纤维细胞为主的非免疫微环境．肿瘤免疫治态变成促肿瘤表型，协助肿瘤免疫逃逸及

4、远处转疗作为2013年国际十大科学突破评选的首位[2]，移．肿瘤免疫微环境中免疫细胞浸润并分泌炎性介是继手术、放化疗和靶向治疗之后的新兴且前景远质，形成炎性微环境，具有高度的异质性．免疫细大的治疗方法．但大量临床研究也证实了仍有一大胞成分复杂多样，包括适应性免疫系统的T淋巴部分肿瘤患者对免疫治疗不敏感．这与肿瘤微环境细胞(70%～80%)和B淋巴细胞(10%～20%)，固异质性有着密不可分的关系．在肿瘤发生发展过程有免疫防御系统的巨噬细胞(5%～10%)、自然杀伤中，肿瘤微环境与肿瘤细胞相互作用，共同介导了肿瘤的免疫耐受，从而影响了免疫治疗的

5、临床效果．解除肿瘤微环境的免疫抑制有利于人体正常抗*国家重点研发计划项目(2016YFC1302300)，国家自然科学基金项目(81621004，81490750，81230060)，广东省自然科学基金研究团肿瘤免疫防御能力的恢复和重建，从而增强包括免队项目(S2012030006287)，广东省协同创新与平台环境建设专项资疫治疗在内的各种肿瘤治疗方法的综合疗效，肿瘤金项目(2015B050501004).微环境也由此成为肿瘤治疗的靶标．本文就肿瘤微**通讯联系人.环境和免疫耐受以及免疫治疗进展展开综述．Tel:020-81332507,E-

6、mail:songew@mail.sysu.edu.cn收稿日期：2017-07-06，接受日期：2017-07-07··642生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys.2017;44(8)(NK)细胞(<5%)和发挥抗原提呈作用的树突状细至肿瘤周边[10,13]．另一方面，肿瘤和其他间质细胞胞(dendriticcell，DC)．浸润在肿瘤局部的淋巴细通过分泌IL-10，转化生长因子(TGF-茁)和吲哚2,3胞通常称为肿瘤浸润淋巴细胞(tumorinfiltration双加氧酶(indoleamine-2,3-diox

7、ygenase，IDO)等调lymphocytes，TILs)．在与肿瘤细胞的相互影响中，节因子影响DC的分化和增殖，进而诱导微环境中以调节性T细胞(regulatoryTcells，Tregs)和肿瘤相的幼稚CD4+Tcells向iTregs转化[12,14-15].目前关于关巨噬细胞(cancerassociatedmacrophages，TAMs)何种方式主要介导了肿瘤微环境中Tregs的产生仍众说纷纭[11,16-17]．笔者单位在研究乳腺癌浸润性为代表的肿瘤免疫微环境组分介导了免疫抑制，为肿瘤发展保驾护航．Tregs的来源时发现，大

8、部分的Tregs是由迁移至肿瘤局部的幼稚CD4+T细胞转化而来[18]．而源于1.1调节性T细胞Tregs是CD4+T淋巴细胞的一个亚群，组成性笔者单位更早期研究发