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1、卡介苗免疫治疗肿瘤的研究进展【关键词】卡介苗；肿瘤，细胞免疫；体液免疫 近年来，分子生物学的迅猛发展使得肿瘤的免疫治疗成为继手术、放疗及化疗之后的第4种治疗模式。卡介苗成功治疗膀胱癌的经验，使得卡介苗成为肿瘤免疫治疗的热点，本文就卡介苗的抗肿瘤机制与研究进展作一综述。 1卡介苗治疗肿瘤的历史 卡介苗(BacilleCalmette-Guérin,BCG)是强毒的牛型结核杆菌经过13年传种230代所得的减毒牛型结核杆菌悬液制成的活菌苗,最早用于结核病的预防。直到1935年,Holmgrea首次报道用卡介苗治疗癌症。到了20世纪50～60年代，曾有研究报道卡介苗对白血病、结
2、肠癌、肝癌、肺癌和黑色素瘤等都有治疗作用。1976年Morales等首先报道将卡介苗用于治疗膀胱癌。2002年，Bassi总结了1496例患者的临床研究资料，证明卡介苗治疗膀胱原位癌的完全缓解率为60％～79％［1］。目前认为卡介苗治疗膀胱癌是肿瘤免疫治疗最为成功的范例之一。 2卡介苗抗肿瘤机制 卡介苗治疗肿瘤的确切机制尚不完全清楚，有研究证明卡介苗抗肿瘤是通过局部而起作用，但也有研究证明，机体完整的免疫系统是其发挥作用所不可缺少的。Ratliff等［2］研究发现卡介苗在去除胸腺的大鼠体内不能起到抗肿瘤作用，所以认为卡介苗是通过激活机体免疫机能而起到抗肿瘤作用的。目前通常
3、认为卡介苗抗肿瘤机制有4种。 2.1卡介苗具有纤维连接蛋白(fibronectin，FN)受体 卡介苗具有高亲和力的FN受体,FN是一种大分子非胶原蛋白,存在于血浆和各种体液、细胞表面及基质中。卡介苗通过FN结合在膀胱壁上,这是卡介苗发挥抗肿瘤免疫效应所必需的第一步。当正常上皮被完整破坏时,基膜及黏膜下层暴露,卡介苗上的FN受体与局部损伤处膀胱壁表面的FN结合,从而启动了机体免疫反应来杀灭肿瘤细胞。全身或膀胱内使用改变纤维蛋白稳定性的药物可影响卡介苗与膀胱壁的结合及卡介苗灌注治疗效果。卡介苗与肿瘤或黏膜上皮细胞FN结合,不仅是卡介苗黏附的分子生物学基础,也是卡介苗介导局部
4、细胞免疫和直接细胞毒作用的中心环节。 2.2卡介苗对肿瘤细胞的直接作用 卡介苗不仅可以诱导肿瘤细胞表达能激发特异性免疫应答的抗原——肿瘤相关抗原和交叉反应抗原（如热休克蛋白）,还可诱导肿瘤细胞表达黏附分子(如ICAM-1)和Fas受体,从而增强免疫活性效应细胞与肿瘤细胞的结合［3］，通过Fas-fasl和穿孔素等作用使肿瘤凋亡或死亡。在膀胱腔内灌注卡介苗治疗后,肿瘤细胞可以表达主要组织相容性复合体-Ⅱ类分子（MHC-Ⅱ）［4］,MHC-Ⅱ可通过与巨噬细胞的结合,激活CD4+T细胞。卡介苗可以促进肿瘤细胞HLA-DR抗原的表达，从而增强肿瘤细胞的免疫原性,提高肿瘤细胞对免疫
5、细胞的易感性、免疫细胞的识别与杀伤活性。Ikeda等［5］报道,卡介苗可诱导鼠膀胱癌细胞株MBT-2和人膀胱癌细胞株T24，T28等增加表面抗原MHC-II，CD1，CD80和I2CAM-1等分子的表达,而且卡介苗作用过的MBF-2细胞能刺激经卡介苗激活的淋巴细胞产生IL-2和IFN-γ。膀胱内灌注卡介苗后,可诱导肿瘤细胞产生IL-1，IL-6，IL-8，IL-2，IL-12，INF-γ等细胞因子,发挥直接抗肿瘤作用、免疫细胞网络调节效应和放大免疫细胞抗肿瘤活性。此外卡介苗可以增强膀胱黏膜上皮细胞和肿瘤细胞B7抗原的表达。B7属于共刺激因子中的一种,在肿瘤抗原作为第一信号、共
6、刺激因子作为第二信号的刺激下,T淋巴细胞活化、增殖,产生细胞因子,并激活NK细胞,提高了卡介苗局部抗肿瘤的免疫效应。卡介苗的胞壁成分可以激活TLRs(Toll-likereceptors)钟样蛋白受体,该受体属于人类IL-1受体家族,有9个亚型。在人类膀胱癌上皮细胞株和人类尿路感染模型上皮细胞也检测到TLRs-2和TLRs-4的表达,卡介苗的胞壁成分激活肿瘤细胞表面的TLRs-2和TLRs-4,使肿瘤细胞产生细胞因子和表面分子,如INF-γ，IL-8，IL-2，IL-12，GM-CSF，ICAM-1，B7.1，B7.2等,这些少量的细胞因子和分子可以促进Th0细胞向Th1细胞
7、转化。李响等［6］报道,经卡介苗刺激诱导后,人膀胱癌细胞株TLR-2和TLR-4分子的表达水平增强,且经卡介苗刺激后,T24细胞的培养上清液中IL-12水平升高,并且与卡介苗呈剂量效应关系。IL-12的分泌增加与TLR-2和TLR-4表达水平的增强有量效关系,两者具有一致性,而卡介苗刺激后人膀胱癌细胞株培养上清液中IL-4的分泌量并无明显增加。 2.3卡介苗对专职抗原提呈细胞的作用 树突状细胞(DC)是目前发现的最有效的抗原提呈细胞,未成熟的DC可以通过吞噬颗粒物质经加工处理后由MHC-Ⅰ类分子呈
