免疫治疗与肿瘤微环境

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1、免疫治疗与肿瘤微环境原创编译：爱康得生物医学技术（苏州）有限公司医学转化部高级经理PaulHsu摘要癌症免疫疗法近来获得令人振奋的进展，迎来了肿瘤治疗的新时代。免疫治疗可以在晚期癌症患者身上引起比常规化疗更大的空前的持续应答。然而，这一应答仅发生在相对少部分患者身上。免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境（TME）内免疫调节的相互作用。在这些相互作用下，肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用。认识免疫治疗与TME间的相互作用不仅是剖析作用机制的关键，也为改善目前免疫治疗的疗效提供新的方法也具有十分重要的意义。在本综述中，我们将着

2、重研究TME如何影响免疫治疗的疗效，以及在某些情况下如何调节TME来改善当前的免疫治疗方案。前言通过免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，癌症免疫治疗在多种癌症患者身上显示出了显著的长期疗效。癌症的常规治疗，如放疗和化疗，通常作用于肿瘤细胞本身，并且可以引发大部分患者的反应。尽管这些常规治疗在初期会产生应答，但是在长期治疗后的癌症晚期常出现复发和耐药。与常规疗法显著不同，免疫疗法通过作用于免疫系统而引发免疫系统抗肿瘤响应。免疫检查点抑制剂临床试验显示出了前所未有的持续响应，尽管这仅限于一小部分患者。因此，免疫治疗首要任务是弄清其详细的

3、作用机制，以及如何将这种积极的响应扩展到更多患者身上。在体外免疫系统能够识别肿瘤抗原并杀伤肿瘤细胞。然而，要消除机体内形成的肿瘤仅靠识别肿瘤抗原是不够的。一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还包括也基质细胞，炎症细胞，脉管系统和细胞外基质（ECM），所有这些总和定义为肿瘤微环境（TME）。通过免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活，效应细胞的扩增，活化的效应细胞浸润到肿瘤组织并破坏肿瘤细胞（图1）。然而TME常阻碍效应淋巴细胞致敏，降低其浸润能力，并抑制浸润的效应细胞，从而导致机体的抗肿瘤作用出现损害。免疫治疗的抗性机制包括如下：

4、（1）抑制性微环境或缺乏抗原刺激/协同刺激的免疫细胞，尤其是T细胞，可能会促使TME内肿瘤的生长和免疫逃逸；（2）生物屏障对肿瘤组织的包裹可导致免疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足；（3）有限的抗原特异性T细胞群短暂激活或耗竭未能抑制肿瘤生长；（4）由于TME的作用肿瘤抗原向引流淋巴结释放不足，淋巴组织内直接或间接抗原递呈量少，导致缺乏T细胞致敏。因此，对免疫治疗与TME间相互作用更好的了解，可能会为提高目前免疫治疗应答率提供新的方法。由于TME在常规治疗中影响近期已有综述，我们将侧重于对免疫治疗和TME之间的相互作用的了解。图1：免疫治疗和肿瘤微环境

5、（TME）。免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活，效应细胞扩增，活化的效应细胞对肿瘤组织的浸润并破坏肿瘤细胞。免疫治疗的目的旨在增强上述过程，而肿瘤屏障可以大大抑制它们。效应T细胞可以被TME中检查点的分子，如PD-L1抑制。PD-L1的抑制作用可以通抗-PD1/PDL1来克服。激发检查点抗体用于激活免疫细胞。但是，一些抗体，如抗CD40也可以在基质细胞发挥优化肿瘤控制的作用。将ECM形成肿瘤屏障阻止T细胞到达TME破坏肿瘤。另一方面，淋巴细胞向TME中的浸润可以通过细胞因子/趋化因子的诱导/递送得到增强。免疫治疗和TME之间的相互作用免疫调节抗

6、体检查点封闭抗体免疫检查点是指通过共抑制或共刺激信号一系列途径以调节T细胞活性，以防止在正常情况下发生自身免疫疾病的功能。越来越多的证据表明，肿瘤使用这些重要机制的多种途径，以逃逸抗肿瘤免疫反应。其中，针对细胞程序性死亡受体（PD-1）以及PD-1配体（PD-L1或B7H1）的抑制剂，在临床试验中显示的疗效给人留下了深刻的印象。PD-1主要表达于活化的T细胞表面，尽管PD-L1在正常组织中表达有限，但是在一些肿瘤细胞上的表达大幅增加。有趣的是，如果经过炎性细胞因子刺激，特别是干扰素（IFN），许多细胞可出现PD-L1表达上调。PD-L1与T细胞上P

7、D-1结合抑制T细胞活化并诱导T细胞凋亡。这一模式表明肿瘤细胞表达PD-L1抑制T细胞浸润肿瘤，导致机体抗肿瘤作用失效。通过对PD-L1阳性肿瘤患者更容易出现抗PD-1治疗应答的初步观察，这一观点受到支持。然而，随着患者样本的增多，一些肿瘤细胞PD-L1阴性的患者也同样被观察到对PD-1治疗产生响应。此外，最近回溯性临床研究表明，PD-L1封闭响应和肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1的表达之间有高度相关性。这项研究提出了一个可能，即在TME中除肿瘤细胞以外，其他细胞上PD-L1的表达会对免疫逃逸发挥重要的作用。为了提高检查点封闭疗法的应答率开发了一些联合

8、治疗方法。其中，PD-1与细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTL-A4)组合在临床试验中显示出了最好的改善。CTL-A4是主要