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1、#186#中国小儿血液2001年第6卷第4期#综述#遗传性血色素沉着症研究进展¹王如文中国儿童发展中心11概述:遗传性血色素沉着症(hereditary和TfR之间的亲和力下降。这是缘于HFEhaemochromatosis)又称原发性(或特发性)血通过自身结合于(或靠近于)Fe-Tf并同时结色素沉着症,是一种单基因疾患、呈常染色体合于TfR的位点、从而抑制了TfR:Fe-Tf的隐性遗传。本文就近年关于其遗传学及相关相互作用,包括铁的摄取及转运(Lebron研究的进展作一综述。自1996年Feder氏首1999
2、)。由于缺陷基因生物性状失去防止铁先确认关于本症铁代谢的遗传控制基因(称过度吸收作用,铁的吸收较正常人高2~4作HFE基因)以来,已将它从众多病因的血倍,自儿童期开始每日吸收铁约3~5mg,以色素沉着综合征中分离出来。已知HFE基致成年后体内贮铁高达25~50g,较正常人高因位于第6号染色体短臂6p2113、D6S105出6~12倍。附近,邻近人类组织抗原HLA复合体的HLA在这个基因位点发生的遗传突变等位基-H等位基因位点。它编码343个氨基酸,因,目前已公认的有:由单一肽结合部位、A、A2、类免疫球蛋白A3
3、序(1)C282Y这个铁代谢缺陷基因缘于列组成;它的跨膜部位一侧伸向细胞膜表面、遗传突变,即第282位点的半胱氨酸被酪氨另一侧伸入细胞浆中形成小突起。该基因相酸替换(简写作Cys282Tyr或C282Y)。这种应表达蛋白质称做HFE蛋白。HFE蛋白葡突变使HFE蛋白发生了双硫键断裂以致与伏于细胞膜表面,其旋转体样结构伸展于B2-微球蛋白的联系解脱,致使其跨膜部位MHC肽链结合的榫槽相应部位,从而与运铁不能延伸到细胞表面。多余而失去作用的蛋白受体(TfR)整个二聚体的相应旋转体样HFE继而激活维持细胞内铁平衡的调
4、铁蛋白结构形成广泛密切接触。HFE在细胞外的部(IRPs),表现为SF的降低及TfR的增加,提分与TfR形成具有218!间隙的晶状结构复示HFE尚有间接调节细胞内不稳定铁池(la-合物,并显示出两个分子HFE各握住两面对bileironpool)中铁的再分布的作用(Riedel称的TfR二聚体不同的一端。单独的TfR结1999)。虽然HFE蛋白本身不是转运铁的载构与TfR-HFE复合体在立体排列及二聚体体,但由于它未能到达细胞表面而失去的代界面上是完全不同的,提示HFE-TfR复合谢中有重要意义的防止铁被过度摄
5、入的调节物在运铁蛋白结合于运铁蛋白受体的既定部作用,从而为本症的重要病理生理变化提供位上所起的作用(Bennett2000)。细胞通过了基础。这一点可由它在十二指肠及小肠隐此受体从载有二个正铁的运铁蛋白(Fe-Tf)窝细胞部位所失去的上述特殊调节作用而得获得所需的铁。HFE、Fe-Tf可同时与TfR到印证,提示正常情况下铁在该处被调节后、结合形成三元复合体,即一个Fe-Tf与一个合理吸收及转运的重要意义。HFE结合于一个TfR的同源二聚体上。而可(2)H63D这是另一遗传突变,是第63溶性HFE结合细胞表面的T
6、fR后使Fe-Tf位点的组氨酸被天冬氨酸替换(简写作¹邮编100035中国小儿血液2001年第6卷第4期#187#His63Asp或H63D)的结果。正常HFE蛋白居民中本症有较高的发病,他们以瑞典中部在细胞溶酶体中的作用似乎是以pH调节方及意大利东北部更为集中,根据近年关于突式(降低pH)解离运铁蛋白配体(Fe-Tf)之变基因C282Y及H63D在不同地域、人种和间的连接。而遗传突变相应表达的类HFE民族中所进行研究的零星报道,有关资料表蛋白则改变了运铁蛋白受体及运铁蛋白受体明,随着几个世纪殖民人口的迁移,在
7、以移民和运铁蛋白配体间的这种亲和力,导致铁在为主体的国家,如澳大利亚、新西兰及美国细胞内的贮积。但有关H63D的性质及功能等,已可看出以上缺陷基因由欧洲向这些地目前还在进一步研究中。区土著居民基因库掺入的证据,如澳洲土著(3)S65C这是随后发现的一个遗传突居民、太平洋岛民和外来的华裔等都有近似变,即第65位点的丝氨酸被半胱氨酸替换发频率的缺陷基因携带者,均为0132%。而且生的变异(简写作S65C)。在420名丹麦献在这些居民中经常见到HLA单倍体,后者则血者中用PCR-SSCP法检出13名S65C者,常见于
8、高加索血统居民中。这一现象表明,与另二个突变基因的相对频率比大致如下:这些居民中有着同等社会机率通过婚姻关系H63D1418%、C282Y612%及S65C115%;前被掺入高加索血缘、从而带有HFE基因。在二者(H63D与C282Y)基本符合北欧居民的澳洲土著及华裔居民中,H63D基因频率几乎检出频率,提示S65C检出频率还是可信的一致、都为2168%;并都常伴有在高加索血(Simo
