Notch信号途径与化疗耐药-论文.pdf

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1、◇科技论坛◇科技目向导2014年20期Notch信号途径与化疗耐药相萌赵巧(西安医学院陕西西安710021)【摘]Notch信号通路的异常激活不仅与多种组织恶性肿瘤的发病而且与多种组织恶性肿瘤化疗耐药的形成有关．该文通过对Noth信号通路的异常表达与肿瘤化疗耐药形成的关系及其研究进展进行综述，重点探讨Notch信号通路紊乱诱导肿瘤耐药形成的机制及其与肿瘤治疗的关系。【关键词】Notch信号~；cscs；EMT；顺铂耐药Notch信号通路已被报道参与细胞耐药性的形成更重要的是．有胞(CSCS)构成

2、的-d,部分癌细胞是保留自我维持能力的细胞．并研究表明．Notch调节肿瘤干细胞(CSCS)的形成．并有助于上皮间质具有自我更新能力．导致了肿瘤的持续存在肿瘤干细胞已被认转化(EMT)的表型的获得．这与细胞耐药性的形成有至关重要的联识并从造血系统肿瘤．乳腺癌，肺癌，前列腺癌，结肠癌．脑．头部系。实验证据还表明．Notch参与抗癌药物耐药性．这表明．以Notch为和颈部，胰腺肿瘤等细胞中分离。肿瘤干细胞植人到重症联合免靶目标可能成为治疗肿瘤克服肿瘤细胞耐药性的一个新的治疗方法．疫缺陷小鼠时能够自我

3、更新，分化，并从原发肿瘤再生出表型细胞这可能会导致CSCs或EMT类型具有典型耐药性细胞的减少．这类细最近，肿瘤干细胞已被证实在耐药性和肿瘤转移中发挥关键作用．胞被认为是肿瘤复发的“病根”。因此，我们试图总结Notch信号通路特别是因为肿瘤干细胞表达药物转运体和DNA修复系统．让肿瘤在耐药性中发挥的功能和作用．及其能够克服耐药性为大多数人类恶干细胞抵抗药物的杀伤作用。例如．ABC药物转运体已被证实使肿性肿瘤的治疗成功的方法瘤干细胞免受化疗药物作用另一种机制是肿瘤干细胞由于长期接1．Notch对E

4、MT的调节与耐药性相关触药物作用引起积累突变．使其子细胞赋予耐药表型因此．与人类最近的研究表明．EMT与肿瘤细胞的化疗耐药性和肿瘤细胞转肿瘤干细胞相关的耐药性及癌症转移的分子知识被认为是非常重移相关。现在已经普遍接受．上皮细胞能够通过一个基本而又复杂要的．而这种知识的增益不仅在于发现新的药物．而且在设计新的过程获得一个间质型表型EMT的形成过程是一个独特的上皮的治疗为治疗人类癌症的策略有更好的治疗效果也是非常有益细胞发生显著形态变化过程．上皮细胞鹅卵石型形态被拉长成成纤的。维细胞表型(问质型)成

5、纤维态，增加了细胞的动力和侵袭力。在获新的证据清楚地表明Notch信号通路在干细胞和祖细胞中扮得EMT表型的过程中．细胞间连接丢失．肌动蛋白细胞骨架重组和演着重要的角色．这表明异常Notch信号可能扰乱正常干细胞自蛋白质的表达促进细胞与细胞的接触，如E-cadherin和一catenin，我更新能力导致癌变例如．Phillips等报道．肿瘤干细胞可由表型并获得间质标记的表达如波形蛋白．纤维连接蛋白．一平滑肌肌动标记辨别．它们在乳腺癌的命运则由Notch途径控制。重组人红细蛋白(SMA)．N-ca

6、dherin同时增加金属蛋白酶(MMPs)如MMP一2和胞生成素受体通过诱导Jagged一1以Notch依赖的方式增加干细胞MMP一3和MMP一9的活性，导致侵入型表型形成l】1。事实上．越来越的数量和自我更新能力Notch信号通路抑制剂阻断这种作用．这多的证据表明耐药性和EMT表型存在之间的关系。例如．上皮细胞，表明N0tch信号起着维持干细胞细胞表型的作用Famie等人为乳但非间充质基因信号与表皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼介导的腺癌干细胞提供证据．他们的研究一直表明干细胞样细胞和乳腺肺癌细胞

7、生长抑制的敏感性相关这些结果已在其他类型的肿瘤如癌起始细胞群可以被细胞表面标志物CD44的+／CD24一丰富．这些头颈部鳞状细胞癌和肝癌以及用于治疗癌症的其他EGFR抑制剂如细胞显示了上调的Notch基因等作为癌症的干细胞样细胞的特吉非替尼等被证实EMT的形成过程也被证明是传统化疗方法，征由于药物转运蛋白的高表达如ABCG2使脑胶质瘤干细胞化疗包括紫杉醇．长春新碱和奥沙利铂赋予癌细胞耐药性特点重要过耐药性增高也被报道此外．ABCG2的表达还伴有细胞增殖．并且程。与这些意见一致的，最近的研究还表明

8、，EMT和吉西他滨耐药胰ABCG2表达阳性的细胞优先表达一些干细胞样基因如Notch一1基腺癌细胞侵袭能力提高的有联系，还有大肠癌奥沙利铂耐药细胞。因因此．消灭肿瘤干细胞是治疗癌症的一个重要目标，Notch途卵巢癌紫杉醇耐药细胞等因此．了解EMT表型在肿瘤细胞获得的径被认为是治疗癌症的一个有吸引力的目标．因为瞄准Notch将确切机制将可能有助于制定有针对性的治疗方法．结合常规疗法治不仅杀死分化的癌细胞．同时也可以杀死肿瘤干细胞克服化疗耐疗人类恶性肿瘤药。Notch信号通路已被报道参与耐药癌细胞E