人工低密度脂蛋白与紫杉醇油酸为胶质母细胞瘤靶向药物递送载体.docx

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1、Z‘’杂志控释124卷，第3期 2007年12月20日，页163-171合成纳米低密度脂蛋白与紫杉醇油酸为胶质母细胞瘤靶向药物递送载体摘要低密度脂蛋白（LDL）受体已显示在GBM肿瘤细胞中上调体外，因而对治疗剂的递送的潜在分子靶标。一种合成纳米LDL（nLDL）粒子是作为通过将亲脂性前体药物，紫杉醇油酸盐，进入粒子靶向GBM细胞的药物递送载体。含紫杉醇油酸酯（nLDL-PO）纳米LDL是通过将包含脂质结合基序和低密度脂蛋白受体（LDLR）结合载脂蛋白B-100的结构域，其包括磷脂酰胆碱，甘油三油酸酯，和紫杉醇的脂质乳剂的合成

2、肽构建油酸。紫杉醇油酸盐掺入脂质颗粒的核心。nLDL-PO细胞存活在GBM细胞系中被发现是时间，浓度和细胞系依赖。细胞杀伤观察短的药物孵化，并在6小时表现出饱和。在LDL受体抑制剂，苏拉明的存在nLDL-PO细胞存活的提高，这表明该药物是通过LDL受体传递。总的来说，这些数据有力地表明，在合成的纳米LDL中可以将亲脂性药物，并且能够杀死GBM细胞。nLDL-PO具有作为一种选择性药物递送载体用于通过LDL受体靶向GBM肿瘤的潜力。关键词·低密度脂蛋白 ;·胶质母细胞瘤 ;·紫杉醇 ;·低密度脂蛋白受体 ;·脂肪乳剂1。介绍胶

3、质母细胞瘤（GBM）的是，占近40％的原发性脑肿瘤在成人高度侵略性的恶性肿瘤[1] 。传统的治疗包括手术后放疗和化疗有成效有限，中位生存时间为确诊大约为1年。尤其是全身化疗交付提供了基本福利到GBM患者，其效用受到质疑[2] 。药物可施用于患者的量是由高的全身毒性和众多的副作用的限制。一种用于规避与化疗相关的毒性是开发车辆的选择性靶向上调肿瘤细胞上的细胞受体[3] 。这样的靶向药物递送载体必须提供高剂量的药物的肿瘤，同时保留周围的健康组织的潜力。七GBM细胞系的研究显示，这些细胞已上调低密度脂蛋白受体（LDLR）s和128,

4、000与950,000与不同的受体每个细胞的受体的数量[4] 。研究LDLR的正常大鼠和猴脑组织中的分布表明，正常脑组织，尤其是神经元，具有相对低的LDLR数量[5] 。如此看来，该低密度脂蛋白受体是选择性递送的抗肿瘤化合物的GBM一个潜在的分子靶标。有人曾建议血浆衍生的LDL，对于LDLR的主要配体，可作为药物递送系统的肿瘤表达LDLR [6]  和  [7] 。LDL是一种疏水性的脂质，主要是胆甾醇酯与少量的三酸甘油酯，它可用于亲脂性药物掺入的芯组成的22-27纳米的颗粒。表面由磷脂，未酯化胆固醇和载脂蛋白B-100（载

5、脂蛋白B）的一个分子的[8] 。载脂蛋白B是550000沓糖蛋白具有9个氨基酸（残基3359-3367），其作为用于LDL受体的结合结构域[10] 。结合后在网格蛋白小窝的低密度脂蛋白受体，LDL是通过细胞内吞作用和动作内化入其中pH值下降会导致受体的LDL解离核内体。该受体被再循环回到细胞表面，而LDL被移动到那里的粒子被降解溶酶体[10] 。在以前的研究中，抗癌药物已被直接地加载到血浆LDL [11]或LDL的脂质核心分别代替药物[12] ，[13] ，[14]，[15] ，[16] ，[17] ，[18]  和  [1

6、9]。天然LDL，虽然是不太理想的作为靶向剂，因为它是难以大量地分离，并且是可变的成分和尺寸。另一种方法中使用的重构的LDL由含药物的稳定的脂质乳剂的纯化载脂蛋白B [20]，[21] ，[22]  和  [23] 。的载脂蛋白B蛋白，然而，是难以分离，由于其大尺寸和聚集倾向，因此不用于产生重组的LDL的大批量有用。最近的研究表明创建一个合成的LDL颗粒的可行性。两个这样的研究，开发了一种合成的LDL颗粒作为替换为血清中的细胞培养基用脂质乳剂和载脂蛋白B的低密度脂蛋白受体结合结构域组成的肽[24]  和  [25] 。这种合

7、成的颗粒能够通过经LDL受体交付胆固醇的细胞，支持细胞生长。在另一种方法中，我们最近描述的合成纳米颗粒的LDL（nLDL），作为治疗GBM一个潜在的药物递送载体[26] 。该nLDL是由脂肪乳剂和一种独特的双功能肽，其包含脂质结合结构域和9个氨基酸的LDLR结合结构域。我们的新nLDL模仿的血浆提取低密度脂蛋白的行为，并能针对低密度脂蛋白受体的GBM细胞的。该颗粒的脂质核心有把亲脂性的细胞毒性药物的潜力，但是这尚未得到证实。本研究的目的是要表明，我们的合成nLDL可以在文化传递的亲脂毒性抗癌药物的有效载荷，以GBM细胞。紫杉

8、醇的亲脂性衍生物，紫杉醇油酸酯（PO）[27] ，被用来作为一个试验药物。这样的前药通过破坏所需的细胞分裂的正常微管动力学导致细胞死亡[28] 。我们表明，合成的纳米LDL装载紫杉醇油酸酯（nLDL-PO）进入细胞通过低密度脂蛋白受体，并能够在培养杀死GBM细胞。2。材料和方法2.1。物料