地缓释、控释制剂.ppt

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地缓释、控释制剂 第一节概述一.缓释、控释制剂的概念缓释制剂(sustained-releasepreparations)用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂；其药物释放主要是一级过程控释制剂(controlled-releasepreparations)药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂；其药物释放主要是零级或接近零级过程。 缓释制剂的英文名：sustained-releasepreparations控释制剂的英文名：controlled-releasedpreparation国外缓、控释制剂的英文名：extened-releasedpreparation,prolongedactionpreparations,retardpreparations,sustained-releasepreparations.美国药典将缓、控释制剂归入modified-releasepreparations 二.缓释、控释制剂的特点1.减少服药次数对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数；2.保持血药浓度平稳，避免峰谷现象有利于降低药物的毒副作用；3.减少用药的总剂量 三.不适于制备缓释、控释的药物剂量很大（1g）半衰期很短（1h）、半衰期很长（24h）不能在小肠下端有效吸收（溶解度小、受pH影响、有特定的吸收部位的药物）四.缓释、控释制剂的缺点1.不能灵活调节给药方按（剂量、时间）2.设备及工艺制作费用昂贵 （一）.溶出原理根据noyes-whitney溶出速度公式，减小药物的溶解度，增大药物的粒径，降低药物的溶出速度制成溶解度小的盐或酯（普鲁卡因青霉素，睾丸素丙酸酯）；与高分子化合物生成难溶性盐（N-甲基阿托品鞣酸盐，鱼精蛋白胰岛素）；控制粒子大小；一、缓释、控释制剂释药原理和方法 1。水不溶性包衣膜dM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数K—药物的分配系数；L—包衣层厚度；ΔC—膜内外药物的浓度差所有参数保持恒定，系零级释放若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程-（二）扩散原理 2。含水性孔道的包衣膜公式同1。水不溶性包衣膜，但无K参数制剂的释放接近零级释放 3。骨架型的药物扩散控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程 Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散系数；P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量该公式基于以下的假设：1。药物释放时保持伪稳态2。A≥S3.理想的漏槽条件4。药物颗粒比骨架小得多；5。D保持恒定 假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为Q=kHt1/2 膜控型缓、控释制剂可获得零级释放骨架型结构中药物非零级释放，但骨架中药物的溶解速度必须大于药物的扩散速度 利用扩散原理达到缓、控释作用的方法1。包衣小丸或片剂包衣2。包微囊3。制成不溶性骨架片剂4。增加粘度以减少扩散速度5。制成植入剂6。制成乳剂 （三）溶蚀与扩散、溶出结合骨架溶蚀溶出控制扩散控制 （四）渗透压原理原理与构造片芯为水溶性药物或水溶性化合物、聚合物片衣为水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，水可渗进半透膜，但药物不能渗透包衣膜开细孔 片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液，由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔恒速持续流出 若dV/dt为水渗透进入膜的流速，K、A、L分别为膜的渗透系数、面积和厚度，Δπ为渗透压，ΔP为流体静压差，则 若上式右端保持不变，则如以dm/dt表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和溶液浓度，则 （五）离子交换作用树脂+--药物-+X-→树脂+--X-+药物-树脂---药物++Y+→树脂---Y++药物+ 二、缓释、控释制剂的设计影响缓释、控释制剂设计的因素药物理化因素生物因素2.设计要求生物利用度峰浓度与谷浓度之比剂量pKaKo/w稳定性生物半衰期吸收（速度、部位）代谢普通制剂的80~120%低于普通制剂 缓释、控释制剂的剂量设计1。含缓释或控释部分，无速释部分的剂量2。既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量缓释、控释制剂的辅料骨架型阻滞材料1。溶蚀性骨架材料2。亲水性凝胶骨架材料3。不溶性骨架材料包衣膜阻滞材料1。不溶性高分子材料2。肠溶性高分子材料 （三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺1。.骨架型缓释、控释制剂亲水凝胶骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片缓释、控释颗粒压制片胃滞留片生物粘帖片骨架型小丸 (1)骨架片的处方与工艺1）．亲水性胶体骨架片辅料：MC、HPMC、HPC、CMC释药机理：扩散（水溶性药物）释药速率：取决于高分子粘度及浓度里 阿替米林缓释片阿替米林50mg枸橼酸10mgHPMC(K4M)160mg乳糖180mg硬脂酸2mg乙醇 2）．溶蚀性骨架片辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等释药：蜡材料被消化，溶蚀制备：辅料融化，加药，制粒，压片 硝酸甘油缓释片硝酸甘油硬脂酸聚维酮（PVP)十六醇微晶纤维素微粉硅胶乳糖滑石粉硬脂酸镁 PVP硝酸甘油乙醇微粉硅胶混匀硬脂酸十六醇60oC熔微晶纤维素乳糖滑石粉搅拌混合制粒压片 3．不溶性骨架片辅料：聚乙烯、聚丙烯、PVC释药：消化液渗入，溶解药物，孔道扩散制备：有机溶剂制粒压片，直接压片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片制备三种不同释放速度的颗粒用不同溶解性能的粘合剂制粒，药物释放:颗粒在肠液中溶解所控制。释药速率：明胶>醋酸乙烯>虫胶制成微囊后压片，片剂崩解后，药物的释放与微囊有关。药物先包成控缓释小丸压片，药物的释放取决于小丸包衣材料。 （3）胃内滞留片1．定义能滞留于胃液中（5~6h），延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收，2．辅料亲水胶：HPMC,MC,CMC助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸），发泡剂（MgCO3,NaHCO3）控释物质：(甘露醇,丙稀酸II、III）3．药物因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生作用或胃吸收；特殊吸收部位胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物 (4)生物粘附片1．定义具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外围，再加覆盖层而成。2．应用用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段，可用于局部治疗，也可作用于全身3．特点加强药物与粘膜接触的紧密性及持续性，有利于药物吸收。4．辅料主要为HPC与卡波普940。 (六)骨架型小丸与骨架片的类型类似小丸成型技术1。滚动成丸法2。挤压-滚圆法3。离心-流化造丸法4。其它方法 2．膜控型缓释、控释制（主要是用于水溶性药物）（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控释小丸 膜控型缓释、控释制剂微孔膜包衣片不溶性材料:醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC，EVA可溶性致孔剂:PEG,PVP,糖，盐药物释放：衣膜中的微孔控制 2.肠溶膜控释片3.膜控释小片小片（3mm）先用不同缓释作用或不同厚度的材料包衣，然后装入胶囊，在体内可恒速释放。优点:恒定的释药速率生产工艺较控释小丸剂等简便质量易于控制 (1)制片无水茶碱细粉(主药)5%SCMC浆(稀释剂)制颗粒干燥硬脂酸酶(润滑剂)压片(直径3mm,片重20mg,每片含茶碱15mg)例如:茶碱微孔膜控释小片 (2)包衣液EudragitRL100EudragitRS100(包衣材料)(包衣材料)(包衣材料)(致孔剂)异丙醇+丙酮(混合溶剂)乙基纤维素2:1水溶性聚合物包衣液A包衣液B 20片包衣小片硬胶囊(3)装片 4.膜控释小丸与片类似的方法，然后装入胶囊 新康泰克本品内容物：速释小丸，能在一定时间内发挥作用的缓释小丸，其有效浓度可维持12小时。 新康泰克小丸结构新康泰克膜控小丸结构聚合物缓释包衣层药物层基丸色衣层 新康泰克药物体内释放柱型图t(h)Q(%)药物体内释放柱型图 3.渗透泵缓释、控释制剂（1）单室渗透泵给药系统半透膜：EC、醋酸纤维素片芯：水溶性药物、渗透压促进剂释药：水渗透，溶解药物产生渗透压4040~5050Kpa(体液757.5Kpa)，药物由激光小孔泵出关键：膜厚度、孔径、孔率、片心处方、激光孔径 例子：片芯普鲁卡因250mg乳糖30mg90%乙醇q.s.硬脂酸q.s.滑石粉q.s.半透膜醋酸纤维素5gPEG400q.s.丙酮加至100ml打孔0.1~1mm （2）双室渗透泵给药系统适宜不溶性药物 盐酸维拉帕米（戊脉安，异搏定，Verapamil.Isoptin)主要用于治疗高血压的钙通道阻断药。无论是普通制剂还是控（缓）释剂，其肝脏首过效应均明显，生物利用度约为25%~30%，血浆蛋白结合率90%。 不良反应服用维帕拉米的不良反应主要与剂量相关。主要不良反应有：便秘，心动过缓，眩晕，偶有房室传导阻滞，严重时可出现心脏停搏。 维拉帕米渗透泵片片芯处方盐酸维拉帕米（40目）2850g甘露醇（40目）2850g聚环氧乙烷（40目）60gPVP120g乙醇1930ml硬脂酸115g 包衣液处方醋酸纤维素（乙酰基值39.8%）47.25g醋酸纤维素（乙酰基值32%）15.75g羟丙基纤维素22.5g聚乙二醇33504.5g二氯甲烷1755ml甲醇735ml 制备方法①片芯制备：将片芯处方中前三种组分置于混合器中，混合5min；将PVP溶于乙醇，缓缓加入上述混合组分中，搅拌20min，过10目筛，整粒，干燥，再过10目筛，加入硬脂酸，压片。②包衣（空气悬浮技术包衣）③打孔：在包衣片上下两面对称各打一释药小孔，孔径254ūm注释：此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药速率为7.1—7.7mg/h，持续释药17.8—20.2h 三、缓释、控释制剂体内、体外评价（一）体外释放度试验1。释放度试验方法2。取样点的设计3。释放介质（二）体内生物利用度和生物等效性试验（三）体内外相关性 第二节口服定时、定位释药系统口服定时释药系统时辰药理学：疾病的发生具有时间节律性是设计定时释药控释制剂的依据应用：心血管疾病，哮喘，抗生素制备：*双层骨架片脉冲给药体系*多层膜包衣微丸脉冲给药体系*瓶盖式亲水凝胶瓶盖式：亲水凝胶盖弹出渗透泵定时释药系统 （一）渗透泵定时释药系统（二）包衣脉冲技术1。膜包衣技术1）膜包衣定时爆释系统2）薄膜包衣片2。压制包衣技术（三）柱塞型定时释药胶囊 （一）胃内定位释药系统（1）胃漂浮给药系统处方尼莫地平40mgPoloxamer80mg十六醇40mgHPMC180mgPEG600040mgMgCO340mg硬脂酸镁0.75%工艺：1及2先制备固体分散体粉末直接压片13mm二、口服定位释药系统 结果：（1）体外漂浮人工胃液立即起漂并持续10h（2）胃内滞留时间 （2）胃膨胀型给药系统特点：胃停留时间与胃排空无关片芯：Drug可溶或不溶PVPXL膨胀剂Carbopol934片的坚固性CaCO3pH调节剂Magnesiumstearate包衣：EudragitRL渗透性弹性释药： （二）口服小肠释药系统胃：pH1--3小肠：十二指肠pH4--5空肠回肠pH6-7大肠：pH7—8盲肠结肠直肠 （三）口服结肠定位释药系统1。时控型2。pH敏感型生物降解型偶氮聚合物寡糖、多糖壳聚糖 三.结肠定位给药系统优点:(1)提高局部药物浓度(慢性肠炎，结肠癌)(2)大分子药物吸收较好(3)转运时间长(20~30h)方法:(1)时控型:5~12h开始释药(2)pH依赖型(3)生物降解型结肠细菌--偶氮还原酶--生物降解高分子材料(果胶、壳聚糖），前体药物（5-氨基水杨酸） 定义：口服液体控释系统是一种通过混悬剂（微囊、微球）或乳剂供口服给药的控释制剂，可以以液体形式服药，也可临时调配成液体形式服药。应用对象：幼儿、老人、吞咽困难者特点：流动性好，可以分剂量，很少受胃排空影响，掩盖药味产品：苯丙醇胺茶碱，伪麻黄碱口服液体给药系统 智能化给药系统1．竞争自动调节给药器糖基化胰岛素-伴刀豆蛋白甲基丙烯羟乙酯(截留50000)包裹血糖过高，进入半透膜葡萄糖-伴刀豆蛋白+糖基化胰岛素降低血糖 酶-底物反应自动调节给药器胰岛素－葡萄糖氧化酶－聚原酸酯葡萄糖增加氧化酶　　葡萄糖酸pH下降聚原酸酯溶蚀释放胰岛素 抗体－半抗原触发式给药器吗啡拮抗剂纳曲酮+触发式给药器血液吗啡升高触发给药器释放纳曲酮阻断阿片受体戒断毒瘾 第三节靶向制剂（一）靶向制剂的分类药物的靶向分三级：第一级到达特定的靶组织或靶器官；第二级到达特定的靶细胞；第三级到达细胞内的特定部位。靶向制剂分为三类： 1、被动靶向制剂2。主动靶向制剂3。物理靶向制剂 （二）靶向性评价1。相对摄取率reRe=(AUCi)p/(AUCi)sAUCi—由浓度—时间曲线求得的靶组织或器官的药时曲线下面积；p和s分别表示药物制剂及药物溶液；Re大于1表示药物制剂在该组织或器官有靶向性 2。靶向效率tete=(AUC)靶/（AUC)非靶3。峰浓度比CeCe=(Cmax)p/(Cmax)sCmax为峰浓度 二、被动靶向制剂1。乳剂2。脂质体3。微球4。纳米粒 三、主动靶向制剂（一）修饰的前体载体1。修饰的脂质体长循环脂质体免疫脂质体糖基修饰的脂质体2。修饰的纳米乳修饰的纳米球 （二）前体药物和药物大分子复合物1。前体药物（1）抗癌前体药物（2）脑部靶向前体药物（3）结肠靶向前体药物2。药物大分子复合物 四、物理化学靶向制剂（一）磁性靶向制剂1。磁性微球2。磁性纳米囊（二）栓塞靶向制剂（三）热敏靶向制剂热敏脂质体（四）pH敏靶向脂质体 思考题主要的缓、控释制剂的种类、构成、释药原理。