生物药剂学与药物动力学第十四章新药的药物动力学研究.ppt

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1、第十四章新药的药物动力学研究内容概要新药药物动力学研究的内容生物利用度与生物等效性缓释与控释制剂的药物动力学第一节新药药物动力学研究的内容一、新药研究开发中药物动力学的作用1、临床前药物动力学研究：通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。2、临床药物动力学研究：旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。二、新药临床前药物动力学研究的基本要求（一）试验药品质量稳定且与药效学或毒理学研究所用药品一致（二）实验动物（三）给药途径和给药剂量三个剂量组，其中一个相当于

2、药效学试验有效剂量，高剂量接近于最大耐受量。（四）取样时间点安排9~13个点：吸收相2~3点，达峰处2~3点，分布相2~3点，消除相3~4点采样时间：半衰期3倍以上或检测到Cmax的1/10以下。（五）药时曲线数据处理三、临床前药物动力学的研究内容（一）药物吸收研究（二）药物组织分布研究靶向指数DTI，选择性指数DSI，靶向效率DTE，相对靶向效率RTE（三）药物生物转化研究（四）药物排泄研究排泄途径，排泄量，排泄速度1.平衡透析法取血浆或血清置透析袋内，悬于含药物的缓冲液中，恒温振荡至平衡后，分别测定袋内外药物浓度，计算蛋白结合率。37℃16－48h达扩散平衡2.超滤

3、法取血浆或血清药物混合，恒温振荡，至平衡后，用离心力或加压使溶液中的游离药物透过半透膜，测定超滤前后蛋白质溶液中的药物浓度。3000～10000r/min,5~15min3.超速离心法4.凝胶过滤法（五）血浆蛋白结合研究--血浆蛋白结合率试验四、新药临床药物动力学研究的基本要求与内容（一）新药临床药物动力学研究的内容I期临床：健康受试者，单次给药，多次给药探讨药物在体内的动态变化特点II、III期临床：目标适应症体内的药物动力学研究；新药代谢途径，代谢物结构及其药物动力学研究；药物相互作用（二）新药临床药物动力学研究的基本要求1.临床药物动力学研究的GCP要求2.受试药

4、物的要求3.受试者的选择4.剂量确定5.药时曲线的数据测定6.药时曲线数据处理7.新药临床药物动力学研究的报告五、药物动力学研究中生物样品的检测方法（一）生物样品检测的特点与方法样品：全血、血清、血浆、尿液等特点：取样量少、药物浓度低、干扰组分多不确定、个体差异大等方法：分离、纯化、浓集等前处理要求：选择性好，灵敏度高，线性范围宽，准确度好测定技术：色谱法－气相色谱法，高效液相色谱法，色谱－质谱联用法等；免疫学方法－放射免疫，酶免疫，荧光免疫分析法等微生物学方法（二）生物样品检测方法的评价指标与要求灵敏度（最低定量限）、精密度、准确度、选择性、生物样品的稳定性标准曲线的

5、线性程度与线性范围、微生物学和免疫学方法确证（三）生物样品测定方法的质控第二节生物利用度与生物等效性评价一、生物利用度与生物等效性的概念生物利用度：是指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。包括：生物利用速度RBA；生物利用程度EBA药物进入血液循环的快慢即；吸收速度常数Ka平均吸收时间MAT药物进入血液循环的量即；AUC绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度Frel=x100%绝对生物利用度Fabs=x100%AUCT*DRAUCR*DTAUCT*DivAUCiv*DT具有以下一些性质的药物制剂容易出现生物利用度差异1）药物在水中溶解度低〈5mg/ml2）药物的

6、溶解速度慢，溶解速度为药物吸收的限速过程。3）药物的晶型、溶剂化物，粒度等4）制剂中主药成分所占比例少〈20%赋形剂的性质影响药物制剂的吸收5）制剂中含有促进或干扰药物吸收的成分6）在胃肠道特定部位吸收的药物7）在胃肠道不稳定的药物1、药剂等效性相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质。具药剂等效性的药物制剂互为药剂等效剂。2、生物等效性药物临床疗效、不良反应与毒性一致。3、两者的区别药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情况。生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供直接的证明。生物等效性二、生物利用度的研究方法研究方

7、法：1）血药浓度法2）尿药浓度法3）药理效应法1.血药浓度法：F=fTfR=AUCT(KV)TXRAUCR(KV)RXTx100%两制剂服用后，机体的清除率不变，剂量相同则：F=AUCTAUCRx100%如剂量不等：则：F=AUCTXRAUCRXTx100%如果两制剂的消除速率常数不同，则：F=AUCTXRt1/2RAUCRXTt1/2Tx100%用生物转化的代谢产物测定生物利用度：F=AUCm(T)AUCm(R)x100%AUCm:为血中代谢产物浓度-时间曲线下的面积2.尿药数据法F=fTfR=(X)Tx(CLs)Tx(CLr)Rx(X