奥利司他的有机波谱分析

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1、波谱学杂志第30卷第4期Vo1．30NO．42013年12月ChineseJournalofMagneticResonanceDec．2O13文章编号：10004556(2013)04—58509奥利司他的有机波谱分析陈再新，于水涛，夏正君(江苏亚邦药业集团技术中心，江苏常州213200)摘要：减肥药奥利司他是一种强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，应用NMR、ESI—MS、uV和IR对其结构进行了确证，采用DEPT、cOsY、HMBC和HSQC技术对其HNMR和CNMR谱的信号进行了归属．关键词：核磁共振(NMR)；归属；红外光谱；紫外光谱；奥利司他

2、；结构确证中图分类号：0482．53文献标识码：A引言奥利司他(orlistat)是一种强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与人体内胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键，使得脂肪酶失活，从而抑制食物中的脂肪被分解为游离脂肪酸，减少脂肪的吸收，降低热量的摄入．减肥药奥利司他的结构较为复杂，具有4个手性中心，化学名为(3S，4S)一3一己基4一[(2S)一2一羟基十三烷基]一2一氧杂环丁酮N_甲酰．基L一亮氨酸酯，化学式为C。。H。NO，其结构式如图1所示．关于奥利司他的制备、药理及临床研究方面的文献报道较多[1]，其中在制备文献

3、中仅对大部分HNMR进行了归属，未对¨CNMR进行明确归属，并且没有结合二维谱进一步验证碳氢信号归属．本文应用NMR、ESI—MS、UV和IR有机波谱法对其结构进行确证_】“]，并采用DEPT、HjHCOSY、HMBC和HSQC技术对其HNMR和¨CNMR谱的信号进行归属．上述工作对奥利司他的进一步研究具有一定的指导意义．收稿日期：2013一O408；收修改稿日期：2013-07—13作者简介：陈再新(1970一)，男，安徽池州人，高级工程师，从事新药的研究开发及原料药合成工艺研究．电话：O519—82313163，E—mail：zaixin—th

4、en@163．com．*通讯联系人．586波谱学杂志第30卷27a27bHH3l32NHCHoO241=／＼／^＼／^＼／^＼／^＼／、、171513119八八HHHHHH7a5a5b18a18b图1奥利司他的化学结构Fig．1Thestructureoforlistat1实验部分1．1仪器及试剂1．1．1仪器紫外光谱用岛津UV1601(日本岛津)测定；红外光谱用NICOIETImpact410型红外光谱仪(美国Nicolet公司)测定，KBr压片；HNMR，H—HCOSY，¨CNMR，DEPT，HSQC和HMBC谱均用BrukerAvance50

5、0型核磁共振波谱仪(瑞士Brucker公司)测定，以CDC1。为溶剂，TMS为内标，二维谱采用反向检测探头，HNMR的观测频率为500．13MHz，H90。脉冲宽度为9．8s；”CNMR的观测频率为125．77MHz，¨C90。脉冲宽度为8．0肚S；H一HCOSY实验谱宽为8325Hz，采样数据点阵t×t一l024×512，零填充后FT变换点阵×F一2048x1042，HMQC实验中”C谱宽为19268Hz，采样数据点阵t2×t1—1024×512，HMBC实验中C谱宽为19268Hz，H谱宽为8325Hz，d一1／2J一3．45ms(JH为碳氢偶

6、合常数)，采样数据点阵tXt一1024×256．1．1．2试剂所有试剂均为分析纯．1．2样品制备实验中的奥利司他样品由江苏亚邦药业集团技术中心制备并提供．具体以(R)-p—TBS羟基醛与烯醇硅醚经缩合反应，然后经脱保护，Mitsunobu反应得到奥利司他(如图1)．对纯化后的样品进行HPLC分析，测定纯度为99．56，符合结构鉴定所需的纯度．2结果与讨论2．1UV分别以0．1mol／LHC1乙腈／水溶液、乙腈／水溶液以及0．1mol／L氢氧化钠乙腈／水溶液为溶剂．奥利司他在200215nm存在非特征性的末端吸收，说明分子中不存在共轭的双键，有可能存

7、在的是酯或酰胺官能团．样品在0．1mol／LHC1乙腈／水溶液中的吸收和在乙腈／水溶液中的吸收峰相似，仅在2O0～215rim存在末端吸收，样品在0．1mol／I氢氧化钠乙腈／水溶液中的吸收呈现红移．以上紫外吸收图谱结果表明样品结构中可能存在酯或酰胺官能团．第4期陈再新等：奥利司他的有机波谱分析5872．2lR奥利司他的红外光谱中，在3341．4cm～处的单峰为仲酰胺N—H的伸缩振动特征吸收峰，1680．1、1666．6cm处的两个峰为仲酰胺官能团中的羰基(C—O)伸缩振动特征吸收峰，该吸收峰较一般羰基波数低，是由于与酰胺N的共轭效应所致，即典型的

8、酰胺I带，1522．5cm为NH面内弯曲振动峰．以上各峰均为仲酰胺的特征峰，证明结构中有该基团的存在．样品在2957．5、