微生物论文 抗真菌药物研究进展.doc

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1、抗真菌药物研究进展摘要:由于抗生素、激素和免疫抑制剂的大量应用，肿瘤患者的放疗、化疗，艾滋病患者的增加以及人口老年化等原因导致免疫系统功能低下者增多，机会真菌感染也随之增加。另一方面随着临床用抗真菌药物的广泛使用，乂导致真菌病原菌的耐药菌株的不断出现，这两方面的因素使其开发新的安全和有效的抗真菌药物成为一个亟待解决的难题。关键词：抗真菌药物氨基酸核酸虽然在发现和发展新的抗真菌药物研究项目上进行的非常活跃，但是，在世界范围内，真菌感染的机会如曲霉菌、念珠菌（白色念珠菌和其他念珠菌种）和新型隐球菌的发病率仍在不断增加。一方面在有效治疗机会真菌感染，特别是由癌症化疗、器官

2、移植、外科手术以及感染HIV/AIDS或其他-些免疫功能疾病引起的免疫系统损伤的病人感染上描绘了有效的治疗效果。另一方面值得增加关注力度的是真菌病原菌对目前临床上所用已知种类的抗真菌药物的耐药性问题。这两方而的因素增加了在研发过程中建立能迅速鉴别有开发价值的抗真菌药物的紧迫性，进而研发出更安全和更有效的治疗药物，以及发现新的化学实体以用于目前机会真菌感染和耐药性真菌感染的治疗。下面着重讨论一些精选现有抗真菌药物的调查情况及已知作用机制的抗真菌药物研发的最新进展。1.现有抗真菌化合物和技术(1)B氨基酸类化合物环状:B氨基酸类化合物具双重作用机制，其一，在集中吸收后能

3、够抑制蛋白质的合成；其二，干扰氨基酸代谢的自身调节。2—氨基环己一3—烯竣酸为毗多醛磷酸盐抑制剂，而cispentacin是天然P氨基酸，这2个化合物都具有抗白色念珠菌的活性。PLD-118是新的口服B氨基酸，体外抗口色念珠菌的活性为0.13mg/niL,冃前止在进行II期临床试验，在由白色念珠菌引起的致命全身性感染模型或由平滑念珠菌或克鲁斯念珠菌引起的非致命肾脏感染小鼠模型中，口服PLD-118其体内疗效呈正值，PLD—118也炖也耐氟康哇菌株弓能的感染有效。(2)核背类抗真菌药物：核昔类抗真菌药物有灰黄霉索和氟胞卩密噪。1939年Oxford等从微生物发酵代谢产

4、物中分离得到灰黄霉素，并于1958年开始应用于临床。灰黄霉素的作用机制可能与其结构和鸟嚓吟相似有关，系经竞争性地干扰真菌细胞的DNA合成而抑制其生长的。灰黄霉素对所有皮肤真菌，包括小抱子菌、毛发癣菌和表皮癣菌等均有活性，但念珠菌、隐球菌、曲霉、砲子丝菌和组织胞浆菌等对其不敏感，临床上主要用于头癣、叠瓦癣和手、足甲癣等体表真菌感染的治疗。1957年Duschinsky发现了抗肿瘤药物氟胞U密唳，1968年发现其治疗人感染隐球菌有效，之后即用于临床抗真菌治疗。氟胞卩密喘能通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内，转化为氟尿卩密噪后替代尿U密唳进入真菌的DNA中，引起真菌RNA

5、遗传密码错误，最终破坏其蛋白质的合成；氟胞U密噪也能转化为单磷酸5-氟脱氧尿卩密噪而抑制真菌DNA合成。氟胞U密噪的抗真菌谱较窄，主要对隐球菌属和念珠菌属有活性，且单独使用易诱导耐药，故临床上多与作用于细胞膜的抗真菌药物联合使用。氟胞u密噪与两性霉素B合用治疗隐球菌脑膜炎吋可减少两性霉素B的剂量，从而降低两性霉素B的不良反应；也可联合氟康呼用于隐球菌脑膜炎的维持治疗。氟胞卩密噪口服吸收率高、血药浓度高，临床上多使用其口服制剂，但由于单次剂量大、每LI服药次数多，易岀现骨髓抑制、胃肠道不适等不良反应，部分患者对该药的耐受性较差。(1)棘球白索类棘球白素类药物是真菌的次

6、级代谢产物•包含一个带有一条脂类侧链的环状六肽核，该脂类侧链通过非竞争性作用机制抑制B-(1,3)-D-葡聚糖的合成。从而导致细胞壁葡聚糖的排空、渗透不稳定以及真菌细胞的溶解而发挥其抗真菌作用o棘球白素作为一种可杀死真菌的药物表现出抗菌谱厂：活性强的特点，是治疗免疫抑制患者和免疫正常患者真菌感染的重耍选择药物。其中，卡泊芬净(caspofungin)是该类抗真菌药物中第一个被批准用于临床的品种，对念珠菌性食道炎和侵人性曲霉病疗效显著，并表现出良好的耐受。Micafungin是一种新的经非胃肠道给药的棘球白素类抗真菌药物，已通过在感染HTV的食道念珠菌病患者中进行的公

7、开，非对照研究以及对接受造血干细胞移植患者进行的抗真菌预防性临床对比研究对其疗效进行了证实。给了HIV阳性患者micafungiII(50〜150mg/d,iv)能剂量依赖性地清除食道念珠菌病。70名深部真菌病患者接受inicafTIngin治疗(12.5~150mg/d,iv,56d),获得的临床总应答率(根据病原菌种类)为55%〜100%。阿尼芬净(anidulafungin)为第3个上市的棘球白素类抗真菌药物，其活性与氟康呼相当，被批准用于念珠菌和曲霉菌感染的治疗：随机给予123名侵入性念珠菌病患者阿尼芬净(iv,qd),其中100吨/d剂量组在治疗结束后