新型大豆异黄酮萘磺酸酯前药的设计合成-论文.pdf

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1、第32卷第6期大豆科学V0I_32NO．62013拄12月SOYBEANSCIENCEDE：C．20l3新型大豆异黄酮萘磺酸酯前药的设计合成彭游，喻国贞，郎少杰，姜登钊(九江学院功能有机分子制备与应用九江市重点实验室，江西九江332005)摘要：利用前药原理对大豆异黄酮染料木素进行化学修饰，以提高染料木素的生物利用度进而改善其生物活性。结果成功设计合成了4个新型染料木素萘磺酸酯衍生物(2～5)，所有新化合物的结构均经IR、Ms、元素分析和HNMR确证。采用平行实验优选法优化关键中间体2的合成，并对其烷基化反应化学进行了初步分析。关键词：大豆异黄酮；染料木素

2、；萘磺酸酯；合成；烷基化中图分类号：0629．9文献标识码：A文章编号：1000-9841(2013)06-0854-04DesignandSynthesisofNovelGenisteinNaphthylsulfonateProdrugsPENGYou，YUGuo—zhen，LANGShao-jie，JIANGDeng-zhao(KeyLaboratoryofJiujiangCityforPreparationandApplicationofOrganicFunctionalMolecules，JiujiangAcademy，Jiujiang332005

3、，China)Abstract：Toimprovebioavailabilityandbiologicalactivityofgenistein，wedesignedandsynthesizedthenewsoyisoflavonegenisteinderivatives(2—5)accordingtoprinciplesofprodrugs．TheirstructureswerecharacterizedbyIR，MS，elementalanaly—sisandHNMRspectra．Synthesisofthekeyintermediate2wasop

4、timizedbyparallelexperimentaloptimizationmethod，anditsalkylationreactionchemistrywasanalyzedpreliminarily．Keywords：Soyisoflavone；Genistein；Naphthylsulfonate；Synthesis；Alkylation一个分子可以通过它的最佳结构构型和理化步导致生物活性不理想，因此迫切需要用化学修饰性质在靶部位引起期望的疗效或生理功能。但是，的方法转变成前药转运形式加以解决。这个分子未必具有被传输至最终作用点的分子形虽然对

5、染料木素化学修饰开展较早¨9，但大式和性质，因此它的结构仍然需要优化。以天然产多是以染料木素为先导化合物，加以结构修饰，改物进行结构修饰的前药设计能优化药物(或功能分善其药效学性质的途径，迄今还未找到活性更强的子)的传输，可用于体外已证明有效的候选药物，也染料木素衍生物。而以提高染料木素生物利用度可用于尚有各种不足的现有药物。通过衍生化，保为目的的前药修饰研究较少，本课题组根据染料木持母体药物的基本特征，同时改善它们的传输性素的体内传递缺陷，利用前药原理成功设计合成了质，由此提高药物的总体效果。因而，前药设计优一系列染料木素苯磺酸酯前药，药物代谢及体内药化

6、药物的传输是一个重要的研究领域¨引。物动力学实验表明，该系列衍生物相对于原药的药大豆所含的异黄酮染料木素(genistein1)，具代动力学性质有很大改善，相对生物利用度有大幅有抗菌、抗氧化及雌激素等多种药理作用，但因其度提高，J，为了深入研究该类衍生物的药动相构在生物体内的药理作用较低而难以在临床上广泛效关系，寻找药效更优良的药用化学物，利用前药使用引。染料木素具有多酚羟基结构，亲脂性弱，原理成功设计合成了4个新型染料木素萘磺酸酯同时由于羟基在分子间形成氢键，晶格能较高，亲衍生物，采用平行实验优选法优化关键中间体2的水性也较差j。Zhou等研究了口服3种

7、剂量的合成，并对其烷基化反应化学进行了初步分析。染料木素药物动力学，发现染料木素的生物利用度1材料与方法仅为19．0％-33．5％。在血液、胆汁以及尿液中均检测到其结合型葡萄糖醛酸苷。从胆汁、尿液中排1．1仪器与试剂出的也主要为染料木素的葡萄糖醛酸苷J。影响WRR型数字显示显微熔点仪(北京泰克仪器染料木素生物利用度的另一重要原因则是染料木有限公司)，温度计未经校正；Bruker400M核磁共素的溶解度，溶解性增强有利于提高苷元的生物利振仪(溶剂为CDC1)，TMS为内标；YanacoMT一用度。可见，先导化合物染料木素具有溶解度低、3CHN元素分析仪；Ag

8、ilent6410M质谱仪；Bruker严重的首过效应等缺点，导致