微小RNA对人类免疫缺陷病毒感染和复制的影响-论文.pdf

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1、北京医学2014年第36卷第9期．综述·微小RNA对人类免疫缺陷病毒感染和复制的影响李岚吴昊李威获得性免疫缺陷综合征facquiredimmunedeft．(CCAAT／enhancerbindingproteins，C／EBPs)、转录因ciencvsvndrome。AIDS)．即艾滋病．是由于感染人类子SP一1、活化T细胞核因子(nuclearfactorofacti—免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencvvirus，HIV)vatedTce11s。NFAT)等．它们通过与HIV一1的长末而引起的一种严重危害人类健康的致死性传染病端重复序列LTR区的结合位点结合而

2、发挥作用l8_“】AIDS在全球传播已有三十余年．现有的抗逆转录病与宿主mRNA功能相似．病毒mRNA是病毒蛋白合毒药物针对病毒生命周期的不同阶段。目前，抗逆转成的模板全长病毒RNA成为新的病毒粒子的基因录病毒药物联合治疗(combinationanti—retroviral组RNA，与HIV一1Gag蛋白和主要调节蛋白共同形therapv，cART)可以控制大多数患者的病毒复制。然成新的病毒粒子．由细胞膜释放。随着病毒蛋白酶切而．cART不能清除病毒储存库中的病毒。此外，一旦割Gag蛋白，病毒粒子逐渐成熟并获得感染靶细胞产生药物毒副作用就需要换药或停止用药．而持续的能力[12,13】

3、。用药会导致患者体内抗药HIV一1毒株的出现IlJ21因二、病毒依赖因子和微小RNA(miRNA)在此．发现新的靶点并探寻新型治疗方法成为亟待解HIV一1研究中的地位决的问题病毒仅携带有限的基因．因此．HIV一1的存活需一、HIV一1的感染与复制要大量宿主细胞的蛋白协助其完成复制大量RNA近期通过对HIV与宿主相互作用的研究发现干扰试验筛选并确定了许多有类似功能的宿主蛋了一些新的药物靶点在HIV一1感染靶细胞起始阶白．这些蛋白是HIV一1感染的重要细胞通路．即段．位于HIV一1病毒粒子表面的膜糖蛋白gp120与HIV病毒依赖因子(HDF)[14-173在病毒生命周期的不靶细胞受体CD4

4、结合．CD4表达于数个免疫和非免同阶段．某些重要的HDF作用机制已经被详细阐疫细胞表面，包括辅助性T淋巴细胞、巨噬细胞、树明。因此．除了靶向HIV一1蛋白．直接靶向HDF的突状细胞和脑部小胶质细胞与CD4结合后治疗方法也成为抗HIV一1的关键策略之一实际gpl20构象发生改变．并与辅助受体(CCR5或CX．上．通过RNA干扰实验已经证实．抑制这些蛋白可CR4)结合。随后．膜糖蛋白gp41介导病毒和细胞膜以影响病毒复制．进一步揭示了HDF作为靶点的重融合过程，病毒核心成分释放入细胞质．病毒进入细要性㈣。因此，通过调控这些宿主蛋白的表达，降低胞的过程决定了病毒的噬性[3]。进入靶细胞胞浆后

5、．HIV—l的感染和复制能力．将成为抗病毒治疗的新病毒立即脱衣壳．病毒单链RNA逆转录为双链cD—途径。NA．并与病毒整合酶等蛋白共同构成整合前复合值得关注的是真核细胞具有内在的RNA干扰物．进入细胞核．通过整合酶识别长末端重复序列中机制．即miRNA．它属于非编码小RNA家族重要成富含A1Tr的位点，并整合入宿主基因组M。整合后．员『l91哺乳动物miRNA具有很强的调控基因表达的多种因素(如整合位点或细胞活化状态)将决定病毒能力，可以在时间和空间上对基因表达进行调控成基因是潜伏还是转录为病毒mRNA．该过程有多种熟的miRNA通过碱基互补配对与靶mRNA的3非宿主细胞转录因子参与调

6、控完成．如细胞核因子KB翻译区结合．通过抑制翻译或降解靶mRNA导致基(nuclearfactor—kappaB，NF—KB)、转录激活蛋白因沉默或蛋白水平降低[20，21l细胞miRNA具有调控AP一1(activatorprotein一1)、CCAAT／增强子结合蛋白细胞基础生理功能的作用，如细胞分化、成熟、死亡。另外，对miRNA的研究有助于揭示感染性疾病、肿基金项目：国家自然科学基金(81371332)：北京市自然科学基金(7142078)；艾滋病研究北京市重点实验室(BZ0089)瘤、天然免疫和适应性免疫的产生和维持的关键环作者单位：100069首都医科大学附属北京佑安医院感

7、染中心节通信作者：李威，Email：wei．advance@gmail．con北京医学2014年第36卷第9期细胞miRNA很少直接结合病毒RNA发挥抑制向HDF的mRNA．间接地影响HIV一1感染和复制的HIV一1复制的功能．在大多数情况下．细胞miRNA各个环节。miRNA构成的调控网络不仅在调节通过靶定HDF间接影响HIV一1感染HIV—i还可HIV一1感染中发挥重要作用．还将为探寻新的靶点以调节细胞miRNA的水平．从而影响miRNA的