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1、第20卷第1期今日化学2005年2月自学之友低水平铅暴露对中枢神经系统的毒性作用及其分子机制李晓婷(北京大学医学部公共卫生学院预防0221班北京100083)摘要综述近年来关于低水平铅暴露对神经系统的作用以及神经毒物化学机制的研究进展。低水平铅暴露在世界各国都是相当严重的环境问题。现代人体内铅含量比进入工业时代前高1000倍,在人脑中Pb/Ca的比率比骨中高30倍。铅进入体内后主要集中在中枢神经系统等重要的组织中。在一些国家,尽管正在积极采取措施减少可能造成污染的含铅物质的使用,含铅气体仍是空气污染的主要问题。城市中空气的大规模污染
2、可能引起铅在土壤中的蓄积,土壤的高铅含量是引起儿童铅中毒的重要因素。通过土壤接触铅的主要途径是各种不卫生的习惯,如儿童在城区玩沙子游戏和食用高速公路两旁的蔬菜等。研究证明婴儿、儿童和孕[1]妇最容易在低水平铅暴露环境下发生铅中毒。并且铅暴露与职业卫生问题有着特殊的联[2]系,故而相关的环境化学、临床医学和毒理化学的研究多年来倍受关注。迄今,这一领域的[3]研究已积累了大量的信息,证明了以往关于铅的神经毒性作用是器官特异性的观察结论。1铅暴露对神经系统的危害1.1儿童认知能力的下降[4]众多观察数据显示,早期低水平铅暴露会影响儿童和青
3、春发育期的神经行为。根据美[5]国疾病控制中心(CDC)的调查,几乎每项都提示血铅浓度或其他铅暴露会对智力行为产生[4][5]消极影响。但铅与智商(IQ)关系的阈值目前尚未建立。IQ的降低被认为是不可逆的。在一项调查中发现,处于学习阶段的儿童,当铅含量水平较高时,智力测验成绩较对照组低[6]4.5%;另一项研究表明,在学习能力的测验中,最高铅水平组儿童的成绩比最低铅水平组[7]低5.8%。[8]除有一项欧洲的研究未证明铅与认知能力下降有关外,其他研究都支持早期铅暴露与后期认知能力缺陷之间存在着关联性。目前对大量数据进行的分析表明,儿
4、童发育期铅暴露[9]可引起认知和神经行为功能障碍、简单反应速度减慢、探究行为能力减弱、注意力(数学符号和数字跨度)和学习能力下降以及语言理解力降低。1.2对老年人学习能力的损害[10]一项对老龄化大鼠的研究显示,大鼠在铅暴露12.5月后,空间记忆测验中表现出学习和记忆能力受到损害,而在运动能力和被动回避中表现基本正常。另外,在大鼠顶额叶皮质和55©1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.海马回区发现轻度异常,在额顶叶皮质区有4.4%可见明显的ATP减
5、少,这提示慢性铅暴露可能损害老龄化大鼠的学习记忆功能,并引起轻微的大脑能量代谢障碍。铅暴露对老龄化人群影响的资料不多,在此领域需进行更多的观察研究。1.3铅暴露引起的神经系统疾病在性别上的差异[11]一项对1923～1966年间处于铅暴露环境的454人的研究显示,患神经系统疾病的比率在女性中显著较高。尽管数据不足,早期铅暴露对人一生的危害在性别方面的差别应引起注意。2神经系统医学中铅的毒理学研究2.1血脑屏障破坏血脑屏障对于铅的毒性作用来说是高度脆弱易损的。采用放射自显影方法和在分离的大脑微血管中直接测量的方法,发现内皮细胞显示出对
6、铅的特殊亲和性,在细胞内蓄积的铅远高[12]于大脑其他部位的铅浓度。血脑屏障的另一个主要构成是星形胶质细胞。星形胶质细胞[13]的轴突像鞘样几乎覆盖包绕了整个微血管,但没有形成封闭的物理屏障。有资料显示,铅可能引起星形胶质细胞最初的损伤以及此后的内皮细胞的继发性损伤,从而导致血脑屏障破坏。2.2大脑的形态学改变额前叶皮质是对于铅引起的行为障碍的损伤反应的多发区域,在临床上表现为持续症、抑[14]制适当行为反应的无能、加重的注意力分散等功能缺陷。妊娠期低水平铅暴露后血铅水平(PbB)达到20μg/dL时,在大鼠的海马回可观察到形态[1
7、5]学改变。有报道指出,苔藓纤维、颗粒细胞层和齿状核分子层的合缝2联合区的体积和数量密度显著增加。这与海马回区较高的锌含量有关。在较高的血铅水平(250μg/dL)时可观察到相反的作用(如减低的细胞层密度)。高水平铅暴露提示了铅对于发育期海马的双峰效应;并且这种剂量依赖反应的曲线与那些在实验动物身上已观察到的某些行为后果是一致的。[16]最近有一篇报告证实了由于围产期低水平铅暴露导致海马区长期持续性胆碱能神经分布/支配密度的减低。在新生儿动物中胆碱能投射神经元的丢失导致海马胆碱能神经分布的缺陷,这种缺陷可持续到青年时期。此发现可以说
8、明持续性认知缺陷与早期的铅暴露有关。2.3小脑损害铅暴露引起出生后大鼠小脑结构形成的抑制,影响神经钙调蛋白、神经细胞黏附分子[17](Nerve2CellAptachMolecule,N2CAM)、调节神经元的纤维的外向性生长和突触形
