X-连锁无丙种球蛋白血症研究现状与展望.pdf

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1、国外医学免疫学分册2004年第27卷第1期ForeignMedicalSciences·SectionofImmunology，January2004，Vol27，No.1·59·X-连锁无丙种球蛋白血症研究现状与展望张宁宋淑摘要X-连锁无丙种球蛋白血症（X-LinkedAgammaglobulinemia，XLA）属于原发性体液免疫缺陷病，由于Btk基因突变导致B细胞发育障碍，所以不能产生免疫球蛋白。本文对BTK的遗传学特性、基因突变分析及分子致病机制进行综述。关键词X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）；Btk文章编号1001-10

2、3X（2004）01-0059-04中图分类号R392.2文献标识码：AXLA属于原发性体液免疫缺陷病，大多数情况体g21.3-22。Vetrie等用定位克隆方法在XLA病变男性发病，女性携带，但也有男性携带者不发病的报基因区内分离、鉴定了一个新的基因，该基因表达于道。典型病例出生后半年左右开始反复化脓感染或正常人各期B淋巴细胞，在XLA患者中发生突变，迟至幼年发病，患者体内缺少成熟B细胞，基本上故认为是XLA的致病基因。Tsukada等也找到XLA不能自主产生免疫球蛋白，必须依靠免疫替代疗法的KD致病基因。BTK基因全长37.5k

3、b，含有19个维持体液免疫水平。该病严重危害患者健康，危及外显子，除第一外显子外，其余编码BTK蛋白的659［1］［5］患者生命。80%~90%临床诊断病例可检出相关个氨基酸，分子量为76KD。BTK属于非受体型蛋致病基因BTK（Bruton’styrosinekinase；BTK）发生突白酪氨酸激酶Tec家族的一员，该家族的成员还包［1］变，而其他10%-20%的病人存在其它问题，有研括TEC、ITK/TSK/EMT和BMX。Tec家族蛋白酪氨酸［2，3］［4］究显示常染色体编码Ig、和LC的基因存激酶包括5个不同的结构区段（见图

4、1），从N末端!"HC在突变。本文对BTK的遗传学特性、基因突变分析起为PH（pleckstrinhomology；PH）段，约有120个氨及分子致病机制进行综述。基酸，TH（Techomology；TH）段约有60-80个氨基酸，!BTK的遗传学特性SH3（Srchomology3；SH3）段约有60个氨基酸，SH2［6］遗传学分析证实XLA病变基因定位于X染色段约100个氨基酸，激酶催化段约280个氨基酸。图1BTK蛋白的组成（从N端开始）包括5个区域：PH、TH、SH3、SH2和激酶区。图上边的数字代表各段的氨基酸长度，图下边

5、的数字代表不同的外显子及其相应的位置。BTK蛋白的空间结构多数已测明，包括PH区、构域和一个富含脯氨酸的区域。BTK结构域可与［7］2+TH区的前半部、SH3区和激酶催化区，SH2区的Zn结合；富含脯氨酸的区域与FYN、HCK和LYN结构可借用其它蛋白激酶的类似结构进行研究。这的SH3段相互作用。SH2和SH3区分别识别含有磷些三维空间结构可用于分析突变造成的蛋白空间结酸酪氨酸（pTyr）和多聚脯氨酸的短多肽结构域，引构的改变。BTKPH区由#螺旋（#1和#2）和链群导BTK与相应分子结合。催化激酶区是TEC家族$（）组成，其中#1

6、位于和之间。PH区与磷中唯一的催化区。它含有一个保守的ATP结合位$1-7$5$6酸肌醇结合起到膜定位的作用。TH区包括BTK结点，位于两个结构Lobes之间。"BTK基因突变分析作者单位：100035，北京儿童医院儿科研究所临床免疫室（张根据国际研究小组BTK突变分析，迄今已经在宁）；100032，北京市肿瘤研究所（宋淑）471个家族544个XLA病人中发现了BTK基因341审校者：北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤研究所吕有勇·6O·国外医学免疫学分册2OO4年第27卷第1期ForeignMedicaISciences·Section

7、ofImmunoIogy，January2OO4，VoI27，No.1个独立存在的碱基置换、插入或缺失，其中有13个分化障碍的具体阶段。然而，XLA的B细胞发育并大段缺失和2个大段插入。突变不仅存在于19个不是完全受到阻滞，仍有少部分细胞可以增殖、分［9~11］外显子，还涉及内含子和启动区域。其中，发生频率化、成熟、分泌免疫球蛋白。最高的是错义突变，其次是无义突变和拼接位点突目前对Btk参与细胞信号传导研究比较清楚的变。错义突变主要发生在三联体密码子的前两位。是BCR交联介导的信号传导途径。其过程简述如外显子8和9的185-287位

8、没有错义突变，这些位点下：BCR交联激活PI-3激酶并产生一定数量的PI-3，可能不易突变或是功能上不重要。CpG岛是研究热4，5-trisphosphate与膜结合，PI-3，4，5-trisphosphate与点，经常发生突变。突