【2016年】x-连锁无丙种球蛋白血症的研究进展【药学论文】

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1、药学论文-X-连锁无丙种球蛋白血症的研究进展【摘要】 X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinemia，XLA）属于原发性体液免疫缺陷病中的一种，又叫Bruton病。近年来，由于Bruton酪氨酸激酶（Bruton’sagammaglobulinemiatyrosinekinase，BTK）基因突变导致B细胞发育障碍，所以不能产生免疫球蛋白。本文就近年来对BTK的遗传学特性、基因突变分析、分子致病机制及诊断和治疗等的研究进展作一综述。   【关键词】 X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）；Burton酪氨酸激酶（BTK）；诊断；治疗   【Abstract】 X-

2、linkedagammaglobulinemia（XLA）belongstotheprimaryimmunodeficiencydisease（PID），whichcallsBrutondisease.Recently，itcannotgenerateimmuneglobulin，becauseofthemutationoftheBruton’sagammaglobulinemiatyrosinekinase（BTK）gene，whichleadstodevelopmentaldisorderoftheBcell.Thisarticlereviewsthegeneticcharacters，

3、mutationanalysis，molecularpathogenicmechanismandtherapyoftheBKTgene.   【Keywords】 XLA；BTK；diagnosis；therapy   X连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinemia，XLA），又称Bruton无丙种球蛋白血症，是最早发现的人类原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease，PID）之一，Bruton（1952年）首次报道。患者临床上以反复细菌感染为特征，血清中各类免疫球蛋白明显降低或缺乏，对抗原刺激不能产生抗体应答，血循环中B淋巴

4、细胞减少，淋巴结及淋巴组织缺乏生发中心和淋巴滤泡，骨髓中无浆细胞，但前B淋巴细胞数量正常，T淋巴细胞数量及功能正常。典型病例为出生后半年左右开始反复化脓感染（如肺炎链球菌或嗜血流感杆菌）或迟至幼年发病，患者体内缺少成熟B细胞，基本上不能自主产生免疫球蛋白，必须依靠免疫替代疗法维持体液免疫水平。该病严重危害患者健康，危及患者生命。80%～90%［1］临床诊断病例可检出相关致病基因BTK发生突变，而其它10%～20%［1］的病人存在其它问题，有研究显示常染色体编码Igφ［2，3］、μHC［4］和LC的基因存在突变。   1 BTK的遗传学特性大多数PID的遗传形式已经明确，几乎均为单基因遗传，多

5、数为常染色体隐性遗传，其次为X连锁隐性和常染色体显性遗传。大多数情况男性发病，女性携带，但也有男性携带者不发病的报道。60%的PID突变基因的DNA序列已被克隆，突变位点（包括突变基因定位的染色体节段和基因位点）和突变形式（单个核苷酸缺失、替代、插入、移码突变、无义或错义突变等）也已确定［5］。在WHOPID专家委员会的指导下，成立了有关疾病基因库，记录登记全球范围的PID基因突变及其类型。多基因遗传性PID的确定较困难，至今尚无确切的报道。   1.1 BTK的蛋白结构 BTK蛋白为B细胞信号传递系统中的重要蛋白，属于非受体型蛋白酪氨酸激酶Tec家族的一员，该家族的成员还包括TEC、ITK

6、/TSK/EMT和BMX。Tec家族蛋白酪氨酸激酶包括5个不同的结构区段（见图1），从N末端起为PH（pleckstrinhomology；PH）段，约有120个氨基酸，TH（Techomology；TH）段约有60～80个氨基酸SH3（Srchomology3;SH3）段约有60个氨基酸，SH2段约100个氨基酸，激酶催化段约280个氨基酸［6］。   图1 BTK蛋白的组成（从N端开始）包括5个区域：PH、TH、SH3、SH2和激酶区。   注：图上边的数字代表各段的氨基酸长度，图下边的数字代表不同的外显子及其相应的位置。   BTK蛋白的空间结构多数已测明，包括PH区、TH区的前半部、

7、SH3区和激酶催化区［7］，SH2区的结构可借用其它蛋白激酶的类似结构进行研究。这些三维空间结构可用于分析突变造成的蛋白空间结构的改变。   1.2 BTK基因的分子结构及其突变分析 在20世纪80年代，多位学者应用DNA多态性标志分析的方法，成功地将XLA的缺陷基因定位于X染色体中部（Xq21.3-22）的2cm区域内［8］。Vetrie等用定位克隆方法在XLA病变基因区内分离鉴定了一个新的基因，该基因表达