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时间:2020-04-02
《李凯教授抗血管生成治疗The+longer,the+b.pdf》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、抗血管生成治疗:thelonger,thebetter?天津医科大学肿瘤医院李凯振奋中的疑虑:抗血管生成治疗是理想还是陷阱?!联合化疗首次将晚期肺癌的生存从单纯化疗的7个月延长到>12个月???2010.12.16FDA撤回Avastin治疗“三阴”乳癌的适应症批准!毒性:JCO:3700多例乳癌治疗的分析表明,试验组致死性心力衰竭的发生率整整是安慰剂组的4倍。JAMA:10217例治疗情况的Mata分析表明:含avastin方案的致死性并发症发生率为2.5%、不含avastin方案为1.7%,两者间有统计学差别。疗效:多项试验表明,含avastin方案延
2、长PFS、但停药后肿瘤进展,需不断用药。“今年抗血管生成有点烦”–摘自《询证医学》疑虑中的思考:“血管反弹”能被抑制吗?思考1.血管为何可以“反弹”?平衡肿瘤细胞的增殖肿瘤细胞的凋亡抑制肿瘤血管生成肿瘤处于休眠状态肿瘤增大肿瘤局部缺氧释放各种因子和酶内皮细胞合成并释放内皮细胞增殖迁移上调促进血管生成因酶,降解基膜子受体的表达新血管生成当前抗血管生成药物治疗的策略:存活血管的正常化,血浆渗漏↓组织间压↓药物递送↑残存的肿瘤细胞继续得到血供,恢复生长抗血管生成联合抗细胞增殖1+1>2。但:血管退缩,TAF增加EPC动员、MMP上调……HIF产生肿瘤血管异常,
3、血浆渗漏AngiogenesisandRebound!!组织压↑,药物递送↓aCECs:动员、迁移、归巢、粘附angiogenesisBudofmicrangiumDavidKJin,KojiShido,Hans-GeorgKopp,etal.NatMed.2006May;12(5):557–567.思考2.“反弹”能被抑制住吗?O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.BoehmT,etal.Nature1997;390:404-407.贝伐单抗停药后肿瘤是否会发生反跳?(回顾性分析随机双盲安慰剂对照III期临床试验数据)停
4、用药物的病人中210天死亡率因所有原因停用安慰剂后死亡率(%)因所有原因停用贝伐单抗后10090因不良事件停用安慰剂后80因不良事件停用贝伐单抗后706050403020100AVORENAViTAAVADONO16966AVF2107gEndostarⅥ期临床试验中2周期停药和继续用药病例的生存比较周期数2周期3周期4周期5-6周期6%21.6月21.1月17.4月36%52%17.6月P<0.001P=0.167HR=1.504(95%CI:1.243,HR=1.193(95%CI:0.929-0.153)1.819)6%初治患者比较复治患者比较9典型
5、病例1.男性,72岁。左肺下叶腺鳞癌。术后行NP方案2周期、NC方案1周期。4+个月后CT检查发现左肺下叶胸膜下及右肺胸膜下结节,2.8×2.6cm。07.9.12起行艾素+恩度治2007.疗,28天为一周期,连续10.18进行六周期,疗效维持稳定、临床症状明显缓解。以后继续进行维持治疗,2008.每2–3月一次,病灶始3.7终维持稳定,生活质量良好。2008.6.252008.8.28(维持治疗中)2008.10.22(维持治疗中)自2008.2008.10起停止12.25恩度治疗:TTP:约2009.19个月。2.24PD右臀部原始神经外胚瘤双肺转移、
6、多发骨转移。IFO+DTIC+THP+VCR,cycle/28d×3,恩度15mg×112连续静脉点滴。4月后CT示双肺多发结节消失(双肺CR)。病人一般状况明显改善,恢复正常生活:天津医科大学肿瘤医院23例长周期治疗患者中治疗周期数对疾病进展和患者长期生存的影响思考3.“反弹”是如何被抑制的?两种细胞混合培养后不同信号传导通路中基因差异表达情况比较HUVEC细胞LTEP-A-2细胞信号传导通路▲■数量P值上调下调数量P值上调下调MAPK270.000234210.000165P5370.00043180.000153TGF-beta30.28621190
7、.000127VEGF60.0066030.56521Jak-STAT70.0552100.016100PPAR30.1892150.03223Wnt60.1093360.17742Calcium70.1023470.17452Notch30.0791220.32511▲混合培养状态HUVEC和单独培养状态HUVEC的比较■混合培养状态LTEP-A-2和单独培养状态LTEP-A-2的比较两种细胞中信号转导通路中之关键基因的变化情况LTEP-A-2HUVEC基因名称基因主要功能所属信号通路ratio所属信号通路ratioCCNE2P532.071P530.3
8、92促进细胞增殖SESN2P530.448P532.206诱导细胞
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