肺癌血管生成以及抗血管生成治疗

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1、肺癌血管生成以及抗血管生成治疗【摘要】肺癌与其它实体瘤一样，其发生、发展和转移均依赖于血管生成，当肿瘤直径达到一定大小时，就会启动“血管生成开关”，促进新的血管生成，以保证肿瘤生长的血供需要。肺癌血管生成是一个极其复杂的过程，受多种正性和负性血管生成因子的调控。因此，抑制血管生成过程中关键步骤阻断肿瘤血管生成，从而切断肿瘤的营养和迁移通道，已成为近年来癌症治疗的新策略。本文就近年来此领域的最新研究进展做一综述。【关键词】肺癌血管生成抗血管生成肺癌（Lungcancer）是最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命和健康，

2、它已经成为全世界癌症死亡的最主要原因之一。1971年，Folkman等提出了肿瘤生长依赖于血管生成的假说，他认为一些于肿瘤细胞的化学信号可以通过打开“血管生成开关”而使肿瘤从静止期转换到快速生长期。静止期的肿瘤没有血管生成，肿瘤直径被限制在大约0.2mm-2mm，如果超过这一时期，肿瘤细胞就可以作用于周围的血管，引起血管扩张、扭曲、通透性增加，从而引起血管的发芽。许多研究都表明血管生成对肺癌的发生起着非常关键的作用，而且癌前病变或者肺癌早期也存在微血管密度的增加[1]，后者是非小细胞肺癌术后预后非常重要的一个指标，因此针

3、对血管生成治疗肺癌很可能成为一种非常有效的方法。一肺癌血管生成调控1.VEGF血管内皮生长因子（vascularendothelialgroRNA拼接不同，其有五种形式：VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206，其中以VEGF165较为常见，而且生物学活性最强。VEGF和其两个高亲和力受体VEGFR-1或者Flt-1（Fms-liketyrosinekinase），及VEGFR-2或者Flk-1（Fetalliverkinase）/KDR（kinaseinsertdo

4、main-containingreceptor）结合，结合以后其受体通过自身二聚化、磷酸化激活而介导信号转导。VEGF可以使血管床的通透性增加，促进内皮细胞分裂、增殖、迁移和运动，刺激新生毛细血管生成，协助肿瘤细胞进入脉管系统，促进肿瘤侵袭转移。2.EGFR表皮生长因子受体（epidermalgroatrixmetalloproteinase,MMP）、纤维蛋白溶酶原激活物（plasminogenactivator,PA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinasetypeplasminogenactivator,uPA

5、）和组织金属蛋白酶抑制物（tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMP）等。MMP家族成员众多，但以间质胶原酶(MMP1)、明胶酶A（MMP2）、基质分解素–1（MMP3）和明胶酶B（MMP9）最为常见。MMP参与细胞外基质的降解，促使内皮细胞的迁移，血管生成，并在肿瘤的侵袭性生长和转移方面，发挥了至关重要的作用[3]。纤维蛋白溶酶原激活物除与MMP的作用基本一致外，尚有促进VEGF、bFGF和TGFβ的血管生成调节作用。TIMP能促进细胞增殖，但对血管内皮细胞的迁移和新生血管的生成有抑

6、制作用。4.COX-2环氧合酶（Cyclooxygenase,COX）是催化花生四烯酸生成前列腺素和血栓戊烷的关键酶，它包括两种异构体COX-1和COX-2。COX-1在所有的细胞内几乎都持续表达，并且在许多正常生理过程中起到非常重要的作用，比如胃粘膜的保护作用。COX-2在正常的组织中很少表达，在炎症刺激时才会表达。研究发现，COX-2和多种肿瘤的发生都有关系，COX-2不仅和肺癌的生长、侵袭有关，而且和肺癌的血管形成也有密切的关系[4]。二肺癌抗血管生成治疗以肿瘤血管为靶点的抗肿瘤治疗最初是由Folkman提出的，随

7、后被其他的研究者采纳并且用于癌症传统治疗的辅助手段。与直接抗肿瘤细胞治疗相比，抗血管生成治疗有以下优点：第一，靶向物质更加容易到达治疗部位，而且比较容易聚集；第二，不需要针对所有的肿瘤血管内皮细胞就可以达到很好的效果；第三，内皮细胞的基因组比肿瘤细胞更少发生变异，故不会出现像肿瘤细胞一样的抗原消失现象；第四，针对血管内皮细胞会产生一种放大机制，比针对肿瘤细胞更加有效。针对肿瘤血管的治疗可以分为下面这些策略，第一，针对微小肿瘤的新生血管生成（antiangiogenicagents），包括VEGF和VEGFR-2抑制剂等；

8、第二，针对大的肿瘤已经形成的血管（vascular-targetingagents），包括微管蛋白等；第三，长期使用间接作用于肿瘤血管的混合药物，包括紫杉烷类和EGFR抑制剂。1.VEGF抑制剂VEGF抑制剂包括VEGF抗体、VEGFR-2抗体、磷酸化抑制剂和VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂等[5]。这些抑制剂可以抑制