exosomes肿瘤免疫治疗的新进展.pdf

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1、·特别关注·exosomes：肿瘤免疫治疗的新进展董伟伟肖文华exosomes是一类起源于内吞体系统并被排出于的小鼠细胞系中，发现小鼠细胞分泌的exosomes携细胞外，直径在40～lOOnm之间的双层膜性囊泡。带了导入的人肿瘤抗原，而且这种携带人肿瘤抗原的exosomes可以由包括树突状细胞、肿瘤细胞等在内的exosomes能够激活小鼠的免疫系统，有效抑制表达多种细胞分泌“。最早在1981年由Trams等在MHC—I肿瘤细胞的生长。因此，exosomes有望成为研究正常细胞和肿瘤细胞脱落小体的5核苷酸外切负载肿瘤抗原的一个良

2、好工具。酶的活性时发现并被加以描述。exosomes含有大量2BAT3蛋白介导的肿瘤免疫：exosomes膜表面与其来源和功能密切相关的蛋白质和脂质成分，做为能够表达BAT3蛋白，BAT3蛋白是NKP30的一种配细胞间传递信息的重要载体，参与多种病理生理过体，NKP30是NK细胞上的受体，所以exosomes可以程，但大多数研究集中在免疫细胞和肿瘤细胞释放的通过其表达的BAT3蛋白与NKP30识别，产生NK细exosomes～131。肿瘤细胞来源的exosomes含有肿瘤胞介导的抗肿瘤免疫反应。Pogge等和Simhadri共

3、同抗原、热休克蛋白等重要的免疫分子，可以通过等¨研究表明，293T细胞释放的exosomes表达的多种途径表现出抗肿瘤的作用，且其做为肿瘤疫苗的BAT3蛋白能够识别NKP30受体，BAT3在293T细胞一种，较DC疫苗有明显的优势，其做为一种新的肿上表达是过量还是衰减，直接与exosomes的表达水瘤排斥抗原的来源，受到了越来越广泛的关注和研平及NK细胞介导的细胞因子有关。究。本文主要就肿瘤细胞来源的exosomes在肿瘤治3．NKG2D功能配体介导的肿瘤免疫：NKG2D是疗中的应用进行阐述。一个激活受体，其缺失将导致肿瘤免疫

4、逃逸。Clayton一、exosomes抗肿瘤的免疫诱导作用等研究发现，包括乳腺癌和问皮瘤在内的大多数众多的研究结果表明，多种细胞来源的exosomes肿瘤细胞来源的exosomes通过NKG2D配体发挥作抗肿瘤作用确切，目前已进入I期临床观察阶段。用。NKG2D配体被肿瘤来源的exosomes表达后，可但是exosomes诱导抗肿瘤作用的确切机制仍不十分以导致NK细胞增殖从而增强exosomes的抗肿瘤免明确，目前认为可能有以下几种：疫效应。肿瘤细胞分泌的exosomes还可通过修饰效1．MHC等分子介导的肿瘤免疫：肿瘤细胞

5、来源应细胞上的NKG2D受体改变其NK活化作用而发挥的exosomes(TEXs)中有细胞靶向性相关蛋白(如抗肿瘤作用。Elsner等’发现HSP70作用于肿瘤表CD9)和肿瘤抗原运载系统(HSPs)，该系统能将存在达的NKG2D配体，导致肿瘤生长减慢甚至凋亡。于exosomes中的肿瘤抗原转移到APC。对exosomesGuerra等对小鼠的研究阐释了DEXs对NK细胞的功能研究表明：肿瘤细胞表面的MHC—1分子与的生物活性作用，发现NKG2D可以改变NK细胞的抗原结合后，通过内吞方式形成多囊体，然后多囊体溶解途径，对转化或

6、恶变细胞产生一定的杀伤作用。向胞外释放exosonles，exosomes通过HSPs系统将肿二、肿瘤细胞来源exosome作为亚细胞瘤苗存在瘤抗原转移至DC，并交叉呈递抗原到MHC—1分子的问题上，从而导致CTL的活化并产生有效抗肿瘤免疫，并尽管前期研究，尤其是在动物实验中，肿瘤来源且exosomes通过MHC等分子引起的肿瘤免疫效应exosome都取得了令人兴奋的效果。但是，近几年的可以跨越组织和MHC的限制,63。Sokoll等将研究表明：与常用的来自全肿瘤细胞瘤苗一样，肿瘤人肿瘤抗原MHC—I导入两种MHC类型完全不同

7、细胞分泌的exosome携带有大量来自肿瘤细胞的信息，既含有可用作瘤苗的肿瘤抗原和免疫刺激分子，基金项目：北京市首都医学发展基金资助项目(2005—3086)也含有对免疫抑制的肿瘤相关抑制分子，如exosome作者单位：100037北京，解放军总医院第一附属医院肿瘤科可通过其膜上的FAS／FASL通路使大量杀伤性T淋·8·医学研究杂志2012年4月第41卷第4期·特别关注·巴细胞凋亡；通过exosome中含有的可溶性赖的途径。同时发现热休克后细胞趋化因子具有聚NKG2D受体配体使NK杀伤活性大大下降；还可集在脂质载体上的特性，

8、瘤内注射HS—TEX可以更通过exosome中含有的肿瘤细胞分泌的VEGF、SCF好的介导特异的抗肿瘤免疫反应，而且可以看到明显等细胞因子刺激机体产生大量髓系来源的抑制性细的肿瘤生长缓慢和荷瘤小鼠寿命的延长。胞(myloid—derivedsuppresscell，MDSC)