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1、中国实验血液学杂志JournalofExperimentalHematology2001;9(1)·75·血液系统肿瘤中的人类错配修复系统吴裕丹(同济医科大学附属协和医院血液病研究所 武汉 430022)摘要 人类错配修复(mismatchrepair,MMR)系统由MutH,MutL和MutS三大家族的蛋白组成。它们修正核苷酸摄取错误、增强DNA复制忠实性、降低基因的自发突变率、维持着微卫星位点乃至整个基因组的稳定。MMR系统功能低下就有可能导致癌变发生,本文就错配修复系统与血液系统肿瘤的相关性作一概述。关键词
2、 人类错配修复系统 血液系统肿瘤中国图书资料分类法分类号 R733 人体细胞内含有重要的遗传物质DNA,它从而揭开了错配修复系统与人类肿瘤相关性的研究10[3]由大约1.3×10个碱基组成,每个细胞在细胞周期序幕。目前,类似研究已逐步深入到各个器官系进程中都精确地进行复制,忠实地维持上一辈的内统,本文就错配修复系统与血液系统肿瘤的相关性容。与此同时,人类细胞又不断地受到体内外各种作一概述。各样的致癌因素对DNA基因组完整性的攻击,使基因组的完整性受到巨大的挑战,一旦基因组人类错配修复系统的构成完整性被破坏,肿
3、瘤就可能发生或恶化。DNA修复是细胞利用各种途径对基因组出现一系列研究发现,MMR基因均为生物进化中的各种异常而作出的一种保护性反应,它在很大程高度保守的看家基因(housekeepinggene),在大多度上保证了DNA复制和转录的精确性,因而可以数人类真核细胞中呈构成性表达。现已发现人真核形象地说DNA修复系统是防癌的第一道屏障。在细胞与大肠杆菌MutS同源的基因为hMSH2,遗传学和生物学角度已阐明的DNA损伤修复机制hMSH3和hMSH6。hMSH2是第一个被分离到的有:①核苷酸切除机制;②碱基共价结合物切除
4、修复人类MMR基因,由Fishel等[4]于1993年首次克隆[1]机制;③烷化剂损伤修复机制。错配修复(mis2成功。hMSH2定位于染色体2p22221或2p16215,matchrepair,MMR)是人们最近认识到的一种基因组DNA全长(不包括启动子)为73kb,含16DNA修复系统,属细胞复制后DNA修复系统。对个外显子,cDNA全长为3116bp,其中开放阅读框大肠杆菌中甲基导向的错配修复(methyl2directed架为2727bp,编码909个氨基酸序列,与966个氨mismatchrepair)系
5、统研究揭示它依赖于MutHLS基酸序列的酿酒酵母菌性MSH2蛋白有41%同源系统,即由MutH,MutL和MutS三大家族的蛋白性,且高度保守片段的同源性达85%,位于密码子[2]组成。在酵母菌和人类细胞中亦存在着类似于大[3-4]573-764处。hMSH3定位于染色体5q11213,肠杆菌中的MutHLS系统,1987年PaulMidrish首二氢叶酸还原酶基因的上游,基因组DNA全长为次报道结肠癌细胞有MMR缺陷。1993年后的进160kb,有23个内含子和外显子。在蛋白质的羧基一步研究证实MutHLS系统中的
6、hMSH2,GTBP,端有156个氨基酸序列高度保守区,与酿酒酵母菌hMLH1,hPMS1和hPMS2基因在结肠细胞中呈构[4,5]MutS有55%的同源性。而hMSH6亦称为GTBP,成性表达,这些基因任何一个或多个的突变都可致即GPT结合蛋白(GPTbindingprotein),该基因定位于人类遗传性非息肉性结肠癌(hereditarynon2polyposiscoloncancer,HNPCC)的发生,而hMSH2 陈 燕审阅 同济医科大学附属协和医院血液病研究所和GTBP基因与大肠杆菌MutS呈高度同源,
7、 武汉 430022hMLH1,hPMS1和hPMS2基因与MutL高度同源,2000-06-25收稿;2000-12-08接受©1995-2004TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.·76·中国实验血液学杂志JExpHematol2001;9(1)2p16,约4.2kb,蛋白质是160kD,故曾称为现出G2PM期阻滞,同时微卫星位点稳定性恢[6][11]P160。与大肠杆菌MutL同源的基因为hMLH1,复;用另一种DNA损伤因子电离辐射分别hP
8、MS1和hPMS2基因,hMLH1是第二个被克隆到照射2株hMLH1野生态和突变态细胞,虽然它们的人类MMR基因,位于染色体3p21.3223,基因全对照射敏感性相似,但野生态细胞可出现极其明显[12]长为58kb,含19个外显子,2268bp的cDNA开放的G2PM期阻滞;进而人们利用同步化技术显示阅读框架编码765个氨基酸组成的蛋白质,与酿
