肿瘤转移的分子生物学基础.pdf

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1、肿肿瘤瘤转转移移的分的分子子生生物物学基学基础础中山大学基础医学院生物化学教研室研室前前言言肿瘤播散是恶性肿瘤的生物学特征之一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。一一、、肿肿瘤瘤转转移移的基的基本本过过程程肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，是多阶梯瀑布过程。（（一）原一）原发瘤增发瘤增殖和扩殖和扩展展n增殖导致肿瘤内部压力增加n接触抑制丧失n增殖只是肿瘤细胞转移的基础（（二）肿二）肿瘤血管瘤血管的形成的形成n肿瘤超过1～2mm时，新生血管形成是维持其生长所必需。n宿主毛细血管网进入肿瘤组织。n是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。（（三）肿三）肿瘤细胞瘤细胞脱落并脱落并进入基质进

2、入基质n肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附力的下降有密切关系。n恶性肿瘤细胞E钙粘连素表达降低。n癌细胞表面负电荷高、与钙离子结合能力差以及桥粒发育不全也与之有关。n癌细胞可以产生多种水解ECM的酶类。n定向移动（migration）在癌细胞侵袭过程中起重要作用。细胞运动参与许多正常生命活动肿瘤细胞具有类似白细胞的运动方式（（四）进四）进入脉管入脉管系统系统n肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供条件。n肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。（（五）癌五）癌栓形成栓形成n侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡。n转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的癌栓才能抵抗易损因素。（（六

3、）肿六）肿瘤细胞瘤细胞锚定黏锚定黏附附n肿瘤细胞血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附并锚定在内皮细胞表面。n微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。n影响粘附的因素：碳氢类配子与选择素透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素（（七）逸七）逸出循环出循环系统系统n肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。n肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。（（八）转八）转移后结移后结局局侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性长大才真正完成了转移。n转移后生长n转移之转移n转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）处于G期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平0 衡；肿瘤血管形成缺如；正常的机体免疫功能状态

4、。二二、、肿肿瘤瘤转转移移的分的分子子生生物物学基学基础础（（一）基一）基因调控因调控下的肿下的肿瘤转移瘤转移肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失衡相关。不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细胞不同个体转移能力也不一样。n促进肿瘤转移的基因u与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没有严格意义上的转移基因uras基因•基本生物学特性•效应蛋白：IV型胶原酶、组织蛋白酶和与细胞运动相关的细胞因子uCD44v：肿瘤转移促进基因•CD44是广泛分布跨膜糖蛋白分子，能与细胞外基质中透明质酸、血管内皮细胞的粘附。• 其正常功能是作为受体识别透明质酸（HA）和胶原蛋白Ⅰ、Ⅳ等，主要参与细胞细胞，细胞

5、基质之间的特异性粘连过程。•CD44V6高表达的癌细胞可能获得淋巴细胞“伪装”，逃避人体免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。• 可促进ras基因表达n抑制肿瘤转移基因u抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领域。unm23基因：肿瘤转移抑制基因•产物为NDPK（核苷酸二磷酸激酶），生成ATP以外的三磷酸核苷。•影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供GTP而调节微管的聚合与解聚。•能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可能通过细胞跨膜信号传递调节肿瘤细胞转移。uTIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂•参与基质胶原酶的代谢，使其失活。•对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段

6、。•还具有抑制血管增生的作用。uKiss1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。（（二）粘二）粘附分子附分子与肿瘤与肿瘤转移转移粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离（粘附解聚）两个方面。u细胞与细胞间的粘附•同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤转移的某些环节上发挥重要作用。•异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血小板、内皮细胞和基质细胞的结合。u细胞与细胞外基质的粘附•细胞外基质•肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体与细胞外基质结合u

7、钙连接素（cadherin）•是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。•E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。P型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。N型:分布于神经组织和肌肉组织。u选择素（selectin）•该类粘附分子主要通过碳氢键连接•P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合L型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的