肿瘤转移的分子生物学.ppt

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1、肿瘤转移的分子生物学目前，肿瘤治疗最棘手的问题，莫过于肿瘤细胞对传统治疗药物的抗性和肿瘤转移。因此，进一步研究肿瘤转移的分子机制，有助于我们寻找预防措施以及早期诊断和有效治疗的新靶点。肿瘤转移的过程受诸多因素影响，近年来肿瘤分子生物学方面的研究提示，许多基因直接/间接的参与/影响肿瘤的转移。我们首先按照肿瘤转移的过程，作一个大体的介绍。肿瘤细胞发生转移，必须要克服多个障碍。肿瘤细胞都必须要逃脱宿主的免疫监控。在转移的起始阶段，肿瘤细胞从原发部位扩散并迁移，这一过程涉及到：（1）细胞间作用的调节（2）细胞－基质粘附的调节（3）

2、肿瘤细胞的迁移及侵入周围组织。肿瘤细胞如果要通过全身循环系统就必须先通过血管内皮进入瘤内血管或者进入淋巴管，这个过程称作“内渗”（intravasation）；然后，再从全身循环中逃逸出来，这个过程称作“外渗”（extravasation），并最终到达继发部位。在“外渗”过程中，肿瘤细胞处在与原发灶差别很大的微环境中。因此，若要在继发组织中生存并增生，肿瘤细胞必须具有相当强的适应能力。Chamber实验室的研究表明，从单个细胞转移到微小转移（micrometastases）直至产生最终肉眼可见转移的这个过程中，主要限速步骤在

3、“外渗”过程之后。因此，单个细胞转移或微转移在发展成为肉眼转移之前，可数月甚至多年处于休眠状态。转移的最终形成受诸多因素/基因的调控。1癌基因、抑癌基因与肿瘤转移许多癌基因被证明与肿瘤的转移过程有关。例如，在一些人类肿瘤中，经常可以观察到小GTP结合蛋白中的Ras家族存在有突变，在多种细胞类型出现这种突变时会发生转移。除Ras以外，其他一些癌基因诸如丝氨酸/苏氨酸激酶Mos和Rof，以及酪氨酸激酶Src，Fms和Fes的异位表达也可以在受体细胞中诱导出具有转移特性的表型。此外，在人类肿瘤中，Met和（或）肝细胞生长因子/扩散

4、因子（HGF/SF）的异常表达经常与肿瘤的转移及较差的预后有关。最近，从人类肾乳头状癌中分离出的活化了的Met基因突变使小鼠细胞发生转化，并在小鼠模型系统的体外实验中介导了小鼠细胞的癌变及转移。当把这种突变基因转入小鼠后，小鼠发生了乳腺的肿瘤。在HGF/SF－Met转导途径被发现并证明在转移中起核心作用后，研究者正在寻找可用于治疗肿瘤的HGF/SF－Met转导途径抑制剂。许多基因通过抑制转移级联中的不同作用点来抑制肿瘤的转移。例如，组织特异性基质蛋白酶抑制物（Tissuespecificinhibitorofmetallop

5、roteinases,TIMP）及纤维蛋白溶酶活化抑制剂（plasminactivatorinhibitor,PAI）都显示具有抑制转移的能力。一些较传统的肿瘤抑制物被证明参与肿瘤转移的后期阶段。（1）Nm23被发现在转移的黑色素瘤细胞中下调表达，后来这一现象又在很多其他人类肿瘤的转移过程中被发现。（2）PTEN酪氨酸磷酸酶的突变可以在诸如脑、乳腺、前列腺等部位的癌瘤中发现，而该酶功能的缺失在转移表型的产生过程中起一定作用。（3）Nf2基因是一种编码Nf2细胞膜/细胞骨架连接蛋白的抑癌基因。Nf2基因的丢失被证明与肿瘤的转移

6、有关。例如，Nf2基因缺失的小鼠易患多种具有转移特性的恶性癌肿。（4）p53功能的丢失促进肿瘤的进展，不仅是因为它在血管生成中的作用，而且还与其在保持遗传稳定性中的重要作用有关。因此，p53的丢失导致了遗传上改变的积累，而这些改变可以促进肿瘤的转移。（5）肿瘤转移分子C4.4A是一类与尿激酶型纤维酶原激活物受体（urokinasetypeplasminogenactivator　receptor,uPAR）有某些共同特性的分子。采用RT－PCR及Northern　blot的方法检测，人类胎盘组织、皮肤、食管及外周血中的白细胞

7、都有C4.4A的表达。虽然脑、肺、肝、肾、胃、结肠及淋巴器官起源的肿瘤经常可以找到C4.4AmRNA的存在，但在以上组织器官中却不能观察到C4.4A的表达。有研究表明，恶性黑色素瘤中C4.4AmRNA的表达与肿瘤的转移相关。即使在痣中找不到C4.4A的存在或者在原发黑色素瘤中仅有一小部分瘤细胞表达C4.4A，但在所有转移灶中，C4.4A都为阳性。鉴于人类与大鼠C4.4A的高度同源性，及大鼠C4.4A的表达与肿瘤转移的密切关系，人类C4.4A极有可能成为某些肿瘤的预后指标及潜在的治疗靶点。2肿瘤细胞的播散与相关因子粘附分子中的

8、钙黏着蛋白及相关蛋白如β－联蛋白、α－联蛋白及plakoglobin构成了在转移过程中介导细胞间粘附的粘附联接。E－钙黏着蛋白介导的粘附作用的丢失与膀胱、胰腺及胃部癌肿浸润/转移有密切关系。许多参与转移扩散的生长因子部分通过受体－酪氨酸蛋白激酶转导途径和钙黏着蛋白/联蛋白复合物之间的结合及