芍药苷抗肝纤维化机制的研究的理论综述.doc

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1、芍药昔抗肝纤维化机制的研究的理论综述芍药^(paeoniflorinfPAE)是主要从毛葭科植物芍药中提取，是一种易溶于水单砧类糖昔白色无定形粉末化合物,是芍药的主要单体活性成分，芍药昔具有抗炎及免疫调节作用…。近年来，对于芍药昔这一中药提取物的研究近期也开始成为热点。国内外有关学者运用芍药昔进行了大量抗肝纤维化的研究，效果较为满意。本文就芍药苜抗肝纤维化方面的研究作一综述。；1肝纤维化形成机制；肝纤维化是肝组织对慢性损伤的修复反应，是多种类型细胞、氧化应激、细胞因子和生长因子等一系列复杂作用的结果，以

2、细胞外基质(extracelIularnatrix,ECM成分的过度增生与异常沉积为主要特征。肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征,也是肝硬化发生的前奏和必经的中间环节，是临床治疗慢性肝病的关键环节。近年来国内外取得广泛共识的是：肝星状细胞(hepaticstelIatecelI,H5C)是肝脏ECM的主要来源，是肝纤维化形成的细胞学基础，它在ECM代谢和各种细胞介质的产生过程中处于中心地位，H5C的表型激活和过度增殖是肝纤维化形成过程的关键。；2芍药苜抗肝纤维化的机制；2.1抗自由基过氧化损伤，促进肝细胞

3、再生；芍药昔的化学结构表明，芍药苜分子中的多个酚轻基使其具有较强的自由基清除活性、具有生物学应答调节作用，对由H202诱导单链损伤有保护作用：抗氧化用氧自由基和其他基因产生的增多与很多种类的肝损伤和肝纤维化有关，其中最重要的是超氧化物。在肝纤维化中，线粒体呼吸链的破坏导致电子泄露增加和超氧化物的增多，通过以4n几何级数的速度增长，超氧基团又可使过氧化氢、起自由基、单线氧气等活性氧类产物增加。轻自由基极度活跃,能够攻击包括脂类、蛋白质、核酸和糖类在内的许多细胞成分。同时肝内原有的细胞保护机制（抗氧化系统、

4、修复系统）遭到破坏，氧化物的产生与消除之间不平衡，因而诱发肝纤维化的形成与发展，在体外试验李文庭反应中，芍甘多昔大剂量组肝细胞和肝细胞线粒体中MX含量降低,SCD活性升高（P&t；0.05或0.01）,说明芍甘多昔有较强的抗氧化作用，拮抗自由基对肝脏的损伤。骆和生等体内实验发现芍甘多苜大剂量能显着提高线粒体2。K+AFPase、Ca"ATPase活性，减轻线粒体钙超载和水肿，增强能量代谢、有效减轻自由基对线粒体的损伤,从而对受损的线粒体起到保护作用。因此，芍药昔可认为是通过清除氧自由基，抑制脂质过氧化反

5、应，阻断或者减缓肝损伤时的炎症刺激，达到抗肝纤维化的作用。；2.2抑制炎性因子释放，改善肝脏微循环；肝细胞受损后,Kupffer细胞和淋巴细胞等炎性细胞被激活，释放多种细胞因子(肿瘤坏死因子、白细胞介素一B等)，促进间质细胞的有丝分裂，使贮脂细胞及其他细胞合成胶原纤维增多。因此，消除炎症，减少细胞因子的释放，是抑制胶原合成、抗肝纤维化的重要途径。hferoE等发现，肿瘤坏死因子(ThF)活性的高低与肝细胞坏死程度的轻重有着正相关的关系，且TN单抗(nAb-TNF)对ThF介导的肝细胞坏死有保护作用。提示

6、TISF是造成急性肝坏死的重要介质，在肝纤维化产生过程中，白细胞介素-B(IL-P)、IL-6、IL-8水平升高。HungKS研究表明,IL-6及IL-8主要由单核细胞和巨噬细胞产生并参与炎性损伤过程。肝脏内核因子KB能通过调控炎性因子和抗炎因子增加和减少来影响反应的损伤修复，Pingj在CCI4联合乙醇诱导的大鼠肝纤维化模型中，芍甘多昔能显着抑制肝组织中NF-KBp65/1KBCt的过度表达，降低血清ThF-d水平。总之,ThFo在细胞因子网络中起重要调节作用，它的增加破坏了网络平衡，导致免疫功能紊乱

7、，加重肝细胞坏死。czajaM实验研究表明，模型组大鼠肝脏ThF-a含量较正常组为高,有显着性差异，表明TISFa参与介导了CCL4。所致的大鼠亚急性肝损伤。芍甘多昔大剂量能显着降低C01o亚急性肝损伤大鼠肝脏TNF-Q含量,从而对损伤肝脏起到保护作用。芍甘多苜是一抗炎免疫调节药，在不同的病理状态下，芍甘多昔对异常的免疫功能具有双相调节作用。IseriSO研究发现在化学性和免疫性肝损伤模型中，芍甘多昔有抗炎作用。；2.3降低肝脏总NS、iN2S的活性及ND的含量，阻断ND对肝脏的损伤作用。g—氧化氮)是

8、ND合成酶以左旋精氨酸为底物合成的。体内合成ND的酶有两种即原生酶(eNCB)和诱生酶(iNl),elCS合成的NQ主要参与传递信息、舒张血管和抑制血小板聚集与粘附的过程，而iN王合成的2主要作为细胞免疫和细胞毒性的效应分子，在多种感染性及自身免疫性疾病的发病机制中起重要作用。研究表明，在免疫刺激条件下iN28nRhA在肝细胞的表达对肝损伤的发生有重要意义。i28及其合成的ND对肝细胞有损害作用，ND介导了枯否氏细胞对肝细胞的毒性，但eN